Thérapie TIL dans le CSCC et le MCC

Critères d'inclusion :

• Fournir un consentement éclairé écrit, comprenant la compréhension qu'il peut être nécessaire de mettre en place des mesures de soins de support intensifs pendant l'étude et l'évaluation de la volonté de subir de telles mesures, ainsi qu'une autorisation écrite pour l'utilisation et la divulgation des informations de santé protégées.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement ou pathologiquement de CSCC ou de MCC. Remarque : Une histologie mixte est autorisée. Remarque : Un cancer neuroendocrinien considéré cliniquement comme lié à une lésion cutanée primitive (MCC) ou induit par des lésions solaires (selon l'évaluation de l'investigateur) est autorisé.
• Les patients doivent avoir une maladie non résécable, récidivante ou métastatique.
• Les patients doivent avoir une progression radiographique ou clinique documentée après un traitement par ICI (y compris anti-PD-1 et anti-PD-L1) s'il a été utilisé en situation palliative. Chez les patients ayant reçu un ICI en situation néoadjuvante ou adjuvante, la récidive doit être survenue dans les 6 mois suivant le dernier traitement par ICI.
• Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 selon l'avis de l'investigateur (Annexe B).
• Les patients doivent avoir au moins une lésion résécable (ou un agrégat de lésions) avec un diamètre minimal attendu de 1,5 cm dans le petit axe pour la production de TIL. Remarque : Si une lésion considérée pour le prélèvement de TIL se trouve dans un champ préalablement irradié, la lésion doit avoir montré une progression radiographique ou clinique avant le prélèvement, et l'irradiation doit avoir été terminée au moins 6 mois avant l'inclusion.

• Les patients doivent être censés avoir au moins une lésion mesurable restante selon les critères RECIST v1.1 ou évaluable (radiographiquement ou à l'examen clinique) après le prélèvement tumoral pour la fabrication et la production de TIL, documentée lors du dépistage avec les considérations suivantes :

  • Les lésions situées dans des zones précédemment irradiées ne doivent pas être sélectionnées comme lésions cibles, sauf si une progression a été démontrée dans ces lésions et que l'irradiation a été terminée au moins 6 mois avant l'inclusion.
  • Les patients n'ayant qu'un seul site de maladie peuvent être inclus s'ils ont une lésion qui peut être partiellement réséquée pour le prélèvement de TIL, et que la partie restante de la lésion est mesurable ou évaluable.

• Les patients doivent présenter les paramètres hématologiques suivants :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL et n'avoir pas reçu de transfusion de concentrés de globules rouges dans les 7 jours.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate avec les valeurs d'analyses de laboratoire suivantes :

  • Alanine aminotransférase sérique (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ; et pour les patients avec métastases hépatiques ≤ 5 fois ULN.
  • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL ; patients avec syndrome de Gilbert ≤ 3 mg/dL.
  • Clairance de la créatinine estimée (eCrCl) ≥ 40 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault au dépistage.
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % et être de classe 1 ou 2 de la New York Heart Association (NYHA). Un test d'effort cardiaque est requis pour les patients ayant une cardiopathie ischémique significative ou des arythmies cliniquement significatives instables ; le test d'effort cardiaque ne doit montrer aucune anomalie irréversible de la paroi. Les patients avec un test d'effort cardiaque anormal peuvent être inclus s'ils ont une fraction d'éjection adéquate et une autorisation de cardiologie.
• Les patients doivent avoir une fonction pulmonaire adéquate dans les 2 mois suivant l'inclusion. Les patients nécessitent des tests de fonction pulmonaire (PFT) s'ils présentent l'un des éléments suivants :

Les patients nécessitent des tests de fonction pulmonaire (PFT) s'ils présentent l'un des éléments suivants :

• Antécédents de tabagisme de ≥ 20 paquets-années
• Avoir arrêté de fumer dans les 2 dernières années ou fumer encore.
• Antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• Tout signe ou symptôme de dysfonction respiratoire significative.

Résultats des tests pulmonaires post-bronchodilatateur requis :

• Volume expiratoire maximal seconde (VEMS) / capacité vitale forcée (CVF) > 70 %. Ou

• VEMS > 50 % de la valeur normale prédite. Remarque : Si un patient est incapable d'effectuer une spirométrie fiable en raison d'une anatomie anormale des voies aériennes supérieures (par exemple, trachéotomie), un test de marche de 6 minutes peut être utilisé pour évaluer la fonction pulmonaire. Les patients doivent être capables de marcher une distance d'au moins 80 % de la valeur prédite pour l'âge et le sexe sans preuve d'hypoxie à aucun moment pendant le test (c'est-à-dire que la saturation périphérique en oxygène [SpO2] doit rester ≥ 89 %).

  • Les patients doivent avoir terminé ou interrompu un traitement systémique ≥ 21 jours avant le prélèvement tumoral. Remarque : Les patients peuvent avoir une radiothérapie palliative ou un traitement systémique après le prélèvement tumoral et avant la NMA-LD, mais il doit y avoir au moins 7 jours entre l'arrêt du traitement palliatif et le début de la NMA-LD.
  • Les patients doivent avoir récupéré de tous les TRAE anticancéreux antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 (selon CTCAE v5.0) à l'exception du vitiligo, de l'alopécie ou de la neuropathie. Les patients avec une toxicité irréversible correctement prise en charge (comme une endocrinopathie traitée par hormonothérapie substitutive) peuvent être éligibles pour l'étude quel que soit le grade des TRAE.
  • Les patients en âge de procréer ou ceux dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer une méthode approuvée de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après avoir reçu toute la thérapie liée au protocole (Annexe C). De plus, les hommes ne peuvent pas donner de sperme et les femmes ne peuvent pas donner d'ovocytes pendant la période de contraception requise.

Méthodes de contraception approuvées incluent :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à l'inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique.
• Contraception hormonale à base de progestérone uniquement associée à l'inhibition de l'ovulation :

orale, injectable, implantable.

• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin à libération hormonale (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Vasectomie
• Véritable abstinence sexuelle absolue lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier d'ovulation, symptothermique, post-ovulation) n'est pas acceptable.

Critères d'exclusion :

• Avoir des antécédents de greffe d'organe allogénique.

• Avoir des métastases cérébrales symptomatiques non traitées. Les patients avec métastases cérébrales peuvent être inclus avec les considérations suivantes :

  • Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques qui sont traitées et stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus.
  • Les patients avec des métastases cérébrales traitées historiquement ou récemment seront considérés pour l'inclusion si le patient est cliniquement stable depuis ≥ 2 semaines, et ne nécessite pas de traitement corticostéroïde continu (>10 mg/jour de prednisone ou son équivalent).
  • Les patients qui subissent un prélèvement tumoral avant la progression de la maladie et développent des métastases cérébrales symptomatiques après le prélèvement tumoral doivent avoir reçu un traitement approprié pendant ≥ 2 semaines et ne pas nécessiter de corticostéroïdes (>10 mg/jour ou son équivalent) au début de la NMA-LD (Jour -5).
• Nécessiter un traitement par stéroïdes systémiques >10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. Les patients recevant des stéroïdes comme traitement de substitution pour une insuffisance surrénalienne ne sont pas exclus.
• Avoir des preuves d'une infection virale, bactérienne ou fongique active nécessitant un traitement systémique continu.
• Être enceinte ou allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test bêta-hCG (gonadotrophine chorionique humaine) négatif au dépistage (Annexe C).
• Avoir une maladie médicale active qui, selon l'avis de l'investigateur, présenterait un risque accru pour la participation à l'étude, telle que des infections systémiques, des troubles de la coagulation, ou d'autres maladies médicales majeures actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire.
• Avoir reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant le début de la NMA-LD.
• Avoir une forme quelconque d'immunodéficience primaire (par exemple, maladie de l'immunodéficience combinée sévère [SCID] ou syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).
• Avoir des antécédents de greffe de cellules souches allogéniques, ou une hémopathie maligne active (comme une leucémie lymphoïde chronique ou un lymphome).

• Avoir des antécédents d'hypersensibilité à un composant des médicaments de l'étude. Les TIL ne doivent pas être administrés aux patients ayant une hypersensibilité connue à un composant de la formulation du produit TIL autologue, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • NMA-LD (cyclophosphamide, mésna et fludarabine)
  • Proleukin, aldesleukine, IL-2
  • Antibiotiques du groupe des aminoglycosides. Ces patients peuvent être éligibles si l'hypersensibilité actuelle a été exclue.
  • Tout composant de la formulation du produit TIL, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'albumine sérique humaine (ASH), l'IL-2, ou le dextran-40
• Avoir eu une autre tumeur maligne primitive dans l'année précédente (sauf pour les tumeurs malignes ne nécessitant pas de traitement ou ayant été traitées de manière curative, et ne présentant pas un risque significatif de récidive, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la peau à un stade précoce, y compris le cancer de la peau non mélanome ; le carcinome canalaire in situ (CCIS) ou le carcinome lobulaire in situ (CLIS) du sein ; le carcinome intracanalaire du sein ayant été traité avec une intention curative, y compris les patients sous traitement hormonal adjuvant, le cancer de la prostate avec un score de Gleason ≤ 6 ; ou le cancer superficiel de la vessie).