Terapia TIL nel cSCC e MCC

Criteri di inclusione:

• Fornire il consenso informato scritto, che include la comprensione della possibile necessità di misure di supporto intensivo durante lo studio e la valutazione della disponibilità a sottoporsi a tali misure, nonché l'autorizzazione scritta per l'uso e la divulgazione delle informazioni sanitarie protette.
• I pazienti devono avere ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente o patologicamente confermata di CSCC o MCC. Nota: è consentita l'istologia mista. Nota: è consentito il cancro neuroendocrino considerato clinicamente correlato a un primitivo cutaneo (MCC) o indotto da danni solari (secondo la valutazione dello sperimentatore).
• I pazienti devono avere una malattia non resecabile, recidivante o metastatica.
• I pazienti devono avere una progressione radiografica o clinica documentata dopo trattamento con ICI (inclusi anti-PD-1 e anti-PD-L1) se utilizzato in ambito palliativo. Nei pazienti che hanno ricevuto ICI in ambito neoadiuvante o adiuvante, la recidiva deve essere avvenuta entro 6 mesi dall'ultimo trattamento con ICI.
• I pazienti devono avere uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 secondo l'opinione dello sperimentatore (Appendice B).
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione resecabile (o lesioni aggregate) con un diametro minimo atteso di 1,5 cm nell'asse corto per la produzione di TIL. Nota: se una lesione considerata per il prelievo di TIL si trova in un campo precedentemente irradiato, la lesione deve aver mostrato progressione radiografica o clinica prima del prelievo, e l'irradiazione deve essere stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.

• I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile rimanente come definito da RECIST v1.1 o valutabile (radiograficamente o all'esame clinico) dopo il prelievo tumorale per la produzione di TIL, documentata allo screening con le seguenti considerazioni:

  • Le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesioni bersaglio a meno che non sia stata dimostrata progressione in tali lesioni e l'irradiazione sia stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
  • I pazienti che hanno un solo sito di malattia possono essere arruolati se hanno una lesione che può essere parzialmente resecata per il prelievo di TIL, e la porzione rimanente della lesione è misurabile o valutabile.

• I pazienti devono avere i seguenti parametri ematologici:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL e non aver ricevuto trasfusione di globuli rossi concentrati entro 7 giorni.
  • Piastrine ≥ 100.000/mm³

• I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata con i seguenti valori di laboratorio:

  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore del normale (ULN); e per pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 volte ULN.
  • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL; pazienti con Sindrome di Gilbert ≤ 3 mg/dL.
  • Clearance della creatinina stimata (eCrCl) ≥ 40 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo Screening.
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% ed essere di Classe 1 o 2 della New York Heart Association (NYHA). È richiesto un test da sforzo cardiaco per i pazienti con cardiopatia ischemica significativa o aritmie clinicamente significative instabili; il test da sforzo cardiaco deve dimostrare assenza di anomalie irreversibili del movimento della parete. I pazienti con un test da sforzo cardiaco anomalo possono essere arruolati se hanno una frazione di eiezione adeguata e l'approvazione della cardiologia.
• I pazienti devono avere una funzione polmonare adeguata entro 2 mesi dall'arruolamento.

I pazienti richiedono test di funzionalità polmonare (PFT) se hanno una delle seguenti condizioni:

• Storia di fumo di sigaretta ≥ 20 pack-anni
• Hanno smesso di fumare negli ultimi 2 anni o fumano ancora.
• Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
• Qualsiasi segno o sintomo di disfunzione respiratoria significativa.

Risultati richiesti dei test polmonari post-broncodilatatore:

• Volume espiratorio forzato (FEV1)/ capacità vitale forzata (FVC) > 70%. Oppure

• FEV1 > 50% del valore normale previsto. Nota: se un paziente non è in grado di eseguire una spirometria affidabile a causa di anatomia anormale delle vie aeree superiori (ad esempio, tracheostomia), può essere utilizzato un test del cammino di 6 minuti per valutare la funzione polmonare. I pazienti devono essere in grado di percorrere una distanza almeno dell'80% di quella prevista per età e sesso senza evidenza di ipossia in qualsiasi momento durante il test (cioè, la saturazione periferica di ossigeno [SpO2] deve rimanere ≥ 89%).

  • I pazienti devono aver completato o interrotto la terapia sistemica ≥ 21 giorni prima del prelievo tumorale. Nota: è consentito ai pazienti avere radioterapia palliativa o terapia sistemica dopo il prelievo tumorale e prima di NMA-LD, ma devono trascorrere almeno 7 giorni tra l'interruzione del trattamento palliativo e l'inizio di NMA-LD.
  • I pazienti devono essersi ripresi da tutti i precedenti TRAE antitumorali a Grado ≤ 1 (secondo CTCAE v5.0) ad eccezione di vitiligine, alopecia o neuropatia. I pazienti con tossicità irreversibile adeguatamente gestita (come endocrinopatia trattata con terapia ormonale sostitutiva) possono qualificarsi per lo studio indipendentemente dal grado dei TRAE.
  • I pazienti in età fertile o quelli con partner in età fertile devono essere disposti a praticare un metodo approvato di contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 12 mesi dopo aver ricevuto tutta la terapia correlata al protocollo (Appendice C). Inoltre, i maschi non possono donare sperma e le femmine non possono donare ovuli durante il periodo di contraccezione richiesto.

Metodi approvati di contraccezione includono:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermica.
• Contraccezione ormonale solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione:

orale, iniettabile, impiantabile.

• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Vasectomia
• Vera astinenza sessuale assoluta quando in linea con lo stile di vita preferito e usuale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, metodi del calendario ovulatorio, sintotermici, post-ovulazione) non è accettabile.

Criteri di esclusione:

• Avere una storia di trapianto d'organo allogenico.

• Avere metastasi cerebrali sintomatiche non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali possono essere arruolati con le seguenti considerazioni:

  • I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche trattate e stabili da almeno 7 giorni possono essere arruolati.
  • I pazienti con metastasi cerebrali storicamente o recentemente trattate saranno considerati per l'arruolamento se il paziente è clinicamente stabile per ≥ 2 settimane, e il paziente non richiede trattamento corticosteroideo continuo (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
  • I pazienti che subiscono il prelievo tumorale prima della progressione della malattia e sviluppano metastasi cerebrali sintomatiche dopo il prelievo tumorale devono aver ricevuto trattamento appropriato per ≥ 2 settimane e non richiedere corticosteroidi (>10 mg/giorno o equivalente) all'inizio di NMA-LD (Giorno -5).
• Richiedere terapia steroidea sistemica >10 mg/giorno di prednisone o equivalente. I pazienti che ricevono steroidi come terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica non sono esclusi.
• Avere evidenza di qualsiasi infezione virale, batterica o fungina attiva che richiede trattamento sistemico in corso.
• Essere in gravidanza o allattare. Le pazienti in età fertile devono avere un test beta gonadotropina corionica umana (B-HCG) negativo allo Screening (Appendice C).
• Avere una malattia medica attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio per la partecipazione allo studio, come infezioni sistemiche, disturbi della coagulazione o altre principali malattie mediche attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario.
• Aver ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 28 giorni prima dell'inizio di NMALD.
• Avere qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad esempio, malattia da immunodeficienza combinata grave [SCID] o sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
• Avere una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche, o una neoplasia ematologica attiva (come leucemia linfatica cronica o linfoma).

• Avere una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente dei farmaci dello studio. I TIL non devono essere somministrati a pazienti con ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione del prodotto TIL autologo, inclusi, ma non limitati a, uno dei seguenti:

  • NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotici del gruppo aminoglicosidico. Questi pazienti possono essere idonei se l'ipersensibilità attuale è stata esclusa.
  • Qualsiasi componente della formulazione del prodotto TIL, incluso dimetilsolfossido (DMSO), sieroalbumina umana (HSA), IL-2 o destrano-40
• Avere avuto un'altra neoplasia primaria entro l'anno precedente (eccetto per neoplasie che non richiedono trattamento o sono state curate, e non pongono un rischio significativo di recidiva, inclusi, ma non limitati a, carcinoma in situ della cervice, cancro della pelle in stadio iniziale, incluso il cancro della pelle non melanoma; carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma lobulare in situ (LCIS) della mammella; carcinoma intraduttale della mammella trattato con intento curativo, inclusi pazienti in trattamento ormonale adiuvante, cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6; o cancro superficiale della vescica).