TIL-therapie bij cSCC en MCC

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen, wat betekent dat men begrijpt dat er mogelijk intensieve ondersteunende zorgmaatregelen nodig zijn tijdens de studie en men bereid is dergelijke maatregelen te ondergaan, en schriftelijke toestemming voor het gebruik en de openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Patiënten moeten een histologisch of pathologisch bevestigde diagnose hebben van CSCC of MCC. Opmerking: Gemengde histologie is toegestaan. Opmerking: Neuro-endocriene kanker die klinisch wordt beschouwd als gerelateerd aan een cutane primaire tumor (MCC) of veroorzaakt door zonneschade (volgens beoordeling van de onderzoeker) is toegestaan.
• Patiënten moeten een onoperabele, recidiverende of gemetastaseerde ziekte hebben.
• Patiënten moeten een gedocumenteerde radiologische of klinische ziekteprogressie hebben na behandeling met ICI (inclusief anti-PD-1 en anti-PD-L1) indien gebruikt in de palliatieve setting. Bij patiënten die ICI in de neoadjuvante of adjuvante setting kregen, moet het recidief binnen 6 maanden na de laatste behandeling met ICI zijn opgetreden.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2 hebben volgens de mening van de onderzoeker (Bijlage B).
• Patiënten moeten ten minste 1 reseceerbare laesie (of geaggregeerde laesies) hebben met een verwachte minimale diameter van 1,5 cm in de korte as voor TIL-productie. Opmerking: Als een laesie die in aanmerking komt voor TIL-oogst zich bevindt in een eerder bestraald gebied, moet de laesie radiologische of klinische progressie hebben getoond vóór de oogst, en moet de bestraling ten minste 6 maanden vóór inclusie zijn voltooid.

• Patiënten moeten naar verwachting ten minste 1 resterende meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 of evalueerbaar (radiologisch of bij klinisch onderzoek) na tumoroogst voor TIL-productie en -productie, die bij screening wordt gedocumenteerd met de volgende overwegingen:

  • Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen niet worden geselecteerd als doellaesies, tenzij progressie in die laesies is aangetoond en de bestraling ten minste 6 maanden vóór inclusie is voltooid.
  • Patiënten met slechts één ziekteplaats kunnen worden geïncludeerd als ze een laesie hebben die gedeeltelijk kan worden gereseceerd voor TIL-oogst, en het resterende deel van de laesie meetbaar of evalueerbaar is.

• Patiënten moeten de volgende hematologische parameters hebben:

  • Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL en hebben geen transfusie van volbloed of erytrocytenconcentraat binnen 7 dagen ontvangen.
  • Bloedplaatjes telling ≥ 100.000/mm3

• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben met de volgende laboratoriumtestwaarden:

  • Serum alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN); en voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 keer ULN.
  • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dL; patiënten met het syndroom van Gilbert ≤ 3 mg/dL.
  • Geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 40 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault formule bij Screening.
• Patiënten moeten een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% hebben en New York Heart Association (NYHA) Klasse 1 of 2 zijn. Een cardiale stresstest is vereist voor patiënten met significante ischemische hartziekte of klinisch significante onstabiele aritmieën; de cardiale stresstest moet geen onomkeerbare wandbewegingsafwijking aantonen. Patiënten met een abnormale cardiale stresstest kunnen worden geïncludeerd als ze een adequate ejectiefractie hebben en cardiologische goedkeuring.
• Patiënten moeten een adequate longfunctie hebben binnen 2 maanden na inclusie.

Patiënten hebben longfunctietesten (PFT) nodig als ze een van de volgende hebben:

• Geschiedenis van sigarettenroken van ≥ 20 pakjaren
• Gestopt met roken in de afgelopen 2 jaar of nog steeds roken.
• Geschiedenis van chronische obstructieve longziekte (COPD)
• Enige tekenen of symptomen van significante respiratoire dysfunctie.

Vereiste longfunctietestresultaten na bronchodilatatie:

• Geforceerd expiratoir volume (FEV1)/ geforceerde vitale capaciteit (FVC) > 70%. Of

• FEV1 > 50% van de voorspelde normale waarde. Opmerking: Als een patiënt geen betrouwbare spirometrie kan uitvoeren vanwege abnormale bovenste luchtweganatomie (bijv. tracheostomie), kan een 6-minuten wandeltest worden gebruikt om de longfunctie te beoordelen. Patiënten moeten een afstand kunnen lopen van ten minste 80% van de voorspelde waarde voor leeftijd en geslacht zonder bewijs van hypoxie op enig moment tijdens de test (d.w.z. perifere zuurstofsaturatie [SpO2] moet ≥ 89% blijven).

  • Patiënten moeten systemische therapie hebben voltooid of gestaakt ≥ 21 dagen vóór tumoroogst. Opmerking: Patiënten mogen palliatieve radiotherapie of systemische therapie krijgen na tumoroogst en vóór NMA-LD, maar er moet ten minste 7 dagen zijn tussen het staken van palliatieve behandeling en de start van NMA-LD.
  • Patiënten moeten hersteld zijn van alle eerdere antikanker TRAE's tot Graad ≤ 1 (volgens CTCAE v5.0), met uitzondering van vitiligo, alopecia of neuropathie. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die goed wordt beheerd (zoals endocrinopathie behandeling met hormoonvervangende therapie) kunnen in aanmerking komen voor de studie ongeacht de graad van TRAE's.
  • Patiënten met kinderwens of partners met kinderwens moeten bereid zijn een goedgekeurde methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden na ontvangst van alle protocolgerelateerde therapie (Bijlage C). Bovendien mogen mannen geen sperma doneren en vrouwen geen eicellen doneren gedurende de vereiste anticonceptieperiode.

Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming: oraal, intravaginaal, transdermaal.
• Alleen progesteron hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming:

oraal, injecteerbaar, implanteerbaar.

• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale tubale occlusie
• Vasectomie
• Ware absolute seksuele onthouding wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender ovulatie, symptothermale, post-ovulatie methoden) is niet acceptabel.

Exclusiecriteria:

• Een geschiedenis hebben van allogene orgaantransplantatie.

• Symptomatische, onbehandelde hersentumormetastasen hebben. Patiënten met hersentumormetastasen kunnen worden geïncludeerd met de volgende overwegingen:

  • Patiënten met asymptomatische hersentumormetastasen die zijn behandeld en ten minste 7 dagen stabiel zijn geweest, kunnen worden geïncludeerd.
  • Patiënten met historisch of recent behandelde hersentumormetastasen worden overwogen voor inclusie als de patiënt klinisch stabiel is gedurende ≥ 2 weken, en de patiënt geen voortdurende corticosteroidbehandeling nodig heeft (>10 mg/dag prednison of equivalent).
  • Patiënten die tumoroogst ondergaan vóór ziekteprogressie en symptomatische hersentumormetastasen ontwikkelen na tumoroogst, moeten geschikte behandeling hebben ontvangen gedurende ≥ 2 weken en geen corticosteroiden nodig hebben (>10 mg/dag of equivalent) aan het begin van NMA-LD (Dag -5).
• Systemische steroïdtherapie nodig hebben >10 mg/dag prednison of equivalent. Patiënten die steroïden krijgen als vervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie worden niet uitgesloten.
• Bewijs hebben van een actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie die voortdurende systemische behandeling vereist.
• Zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten met kinderwens moeten een negatieve beta humaan choriongonadotrofine (B-HCG) test hebben bij Screening (Bijlage C).
• Een actieve medische aandoening hebben die volgens de onderzoeker een verhoogd risico zou vormen voor deelname aan de studie, zoals systemische infecties, stollingsstoornissen of andere actieve belangrijke medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem.
• Een levend of verzwakt vaccin hebben ontvangen binnen 28 dagen vóór de start van NMA-LD.
• Enige vorm van primaire immunodeficiëntie hebben (bijv. ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte [SCID] of verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]).
• Een geschiedenis hebben van allogene stamceltransplantatie, of een actieve hematologische maligniteit (zoals chronische lymfatische leukemie of lymfoom).

• Een geschiedenis hebben van overgevoeligheid voor enig onderdeel van de studiegeneesmiddelen. TIL mag niet worden toegediend aan patiënten met een bekende overgevoeligheid voor enig onderdeel van de autologe TIL-productformulering, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • NMA-LD (cyclofosfamide, mesna en fludarabine)
  • Proleukine, aldesleukine, IL-2
  • Antibiotica van de aminoglycosidegroep. Deze patiënten kunnen in aanmerking komen als huidige overgevoeligheid is uitgesloten.
  • Enig onderdeel van de TIL-productformulering, inclusief dimethylsulfoxide (DMSO), humaan serumalbumine (HSA), IL-2 of dextran-40
• Een andere primaire maligniteit hebben gehad in het voorgaande jaar (behalve maligniteiten die geen behandeling vereisen of curatief zijn behandeld, en geen significant risico op recidief vormen, inclusief maar niet beperkt tot in situ carcinoma van de baarmoederhals, vroeg stadium huidkanker, inclusief niet-melanoom huidkanker; ductaal carcinoma in situ (DCIS) of lobulair carcinoma in situ (LCIS) van de borst; intraductaal carcinoma van de borst dat curatief is behandeld, inclusief patiënten die adjuvante hormonale behandeling ondergaan, prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6; of oppervlakkige blaaskanker).