Terapia TIL em cSCC e MCC

Critérios de Inclusão:

• Fornecer consentimento informado por escrito, o que inclui compreender que pode ser necessário cuidados de suporte intensivos durante o estudo e avaliar a disponibilidade para se submeter a tais medidas, e autorização por escrita para uso e divulgação de informações de saúde protegidas.
• Os doentes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
• Os doentes devem ter diagnóstico histologicamente ou patologicamente confirmado de CSCC ou MCC. Nota: Histologia mista é permitida. Nota: Cancro neuroendócrino que é clinicamente considerado relacionado com um primário cutâneo (MCC) ou induzido por dano solar (de acordo com avaliação do investigador) é permitido.
• Os doentes devem ter doença irressecável, recorrente ou metastática.
• Os doentes devem ter progressão da doença radiográfica ou clínica documentada após tratamento com ICI (incluindo anti-PD-1 e anti-PD-L1) se usado em contexto paliativo. Em doentes que receberam ICI em contexto neoadjuvante ou adjuvante, a recidiva deve ter ocorrido dentro de 6 meses após o último tratamento com ICI.
• Os doentes devem ter um estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 na opinião do investigador (Apêndice B).
• Os doentes devem ter pelo menos 1 lesão ressecável (ou lesões agregadas) com um diâmetro mínimo esperado de 1,5 cm no eixo curto para produção de TIL. Nota: Se uma lesão considerada para colheita de TIL estiver dentro de um campo previamente irradiado, a lesão deve ter demonstrado progressão radiográfica ou clínica antes da colheita, e a irradiação deve ter sido concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição.

• Os doentes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável restante conforme definido pelo RECIST v1.1 ou avaliável (radiograficamente ou em exame clínico) após colheita tumoral para fabrico e produção de TIL, documentado no rastreio com as seguintes considerações:

  • Lesões em áreas previamente irradiadas não devem ser selecionadas como lesões-alvo a menos que progressão tenha sido demonstrada nessas lesões e a irradiação tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição.
  • Doentes com apenas um local de doença podem ser inscritos se tiverem uma lesão que possa ser parcialmente ressecada para colheita de TIL, e a porção restante da lesão for mensurável ou avaliável.

• Os doentes devem ter os seguintes parâmetros hematológicos:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL e não ter recebido transfusão de concentrado de hemácias nos últimos 7 dias.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³

• Os doentes devem ter função orgânica adequada com os seguintes valores de testes laboratoriais:

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (ULN); e para doentes com metástases hepáticas ≤ 5 vezes ULN.
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL; doentes com Síndrome de Gilbert ≤ 3 mg/dL.
  • Clearance de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 40 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault no Rastreio.
• Os doentes devem ter uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ 45% e ser Classe 1 ou 2 da New York Heart Association (NYHA). Um teste de esforço cardíaco é necessário para doentes com doença cardíaca isquémica significativa, ou arritmias clinicamente significativas instáveis; o teste de esforço cardíaco deve demonstrar nenhuma anomalia irreversível de movimento da parede. Doentes com teste de esforço cardíaco anormal podem ser inscritos se tiverem fração de ejeção adequada e autorização de cardiologia.
• Os doentes devem ter função pulmonar adequada dentro de 2 meses após a inscrição.

Os doentes necessitam de testes de função pulmonar (PFT) se tiverem algum dos seguintes:

• Histórico de tabagismo de ≥ 20 maços-ano
• Pararam de fumar nos últimos 2 anos ou ainda fumam.
• Histórico de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
• Quaisquer sinais ou sintomas de disfunção respiratória significativa.

Resultados de testes pulmonares pós-broncodilatador requeridos:

• Volume expiratório forçado (FEV1)/ capacidade vital forçada (FVC) > 70%. Ou

• FEV1 > 50% do valor normal previsto. Nota: Se um doente não conseguir realizar espirometria confiável devido a anatomia anormal das vias aéreas superiores (ex., traqueostomia), um teste de caminhada de 6 minutos pode ser usado para avaliar a função pulmonar. Os doentes devem ser capazes de caminhar uma distância de pelo menos 80% da prevista para idade e sexo sem evidência de hipóxia em qualquer ponto durante o teste (ou seja, saturação de oxigénio periférico [SpO2] deve permanecer ≥ 89%).

  • Os doentes devem ter completado ou descontinuado terapia sistémica ≥ 21 dias antes da colheita tumoral. Nota: É permitido que os doentes tenham radiação paliativa ou terapia sistémica após colheita tumoral e antes de NMA-LD, mas deve haver pelo menos 7 dias entre a descontinuação do tratamento paliativo e o início de NMA-LD.
  • Os doentes devem ter recuperado de todos os TRAEs anteriores de cancro para Grau ≤ 1 (por CTCAE v5.0) com exceções de vitiligo, alopecia ou neuropatia. Doentes com toxicidade irreversível que seja adequadamente manejada (como com tratamento de endocrinopatia com terapia de reposição hormonal) podem qualificar-se para o estudo independentemente do grau de TRAEs.
  • Doentes com potencial de engravidar ou aqueles com parceiros com potencial de engravidar devem estar dispostos a praticar um método aprovado de contraceção altamente eficaz durante o tratamento e por 12 meses após receber toda a terapia relacionada com o protocolo (Apêndice C). Adicionalmente, homens não podem doar esperma e mulheres não podem doar óvulos durante o período de contraceção exigido.

Métodos aprovados de contraceção incluem:

• Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progesterona) associada com inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmica.
• Contraceção hormonal apenas com progesterona associada com inibição da ovulação:

oral, injetável, implantável.

• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• Vasectomia
• Abstinência sexual verdadeira absoluta quando isto está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do doente. Abstinência periódica (ex., calendário de ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) não é aceitável.

Critérios de Exclusão:

• Ter histórico de transplante de órgão alogénico.

• Ter metástases cerebrais sintomáticas não tratadas. Doentes com metástases cerebrais podem ser inscritos com as seguintes considerações:

  • Doentes com metástases cerebrais assintomáticas que são tratadas e têm estado estáveis por pelo menos 7 dias podem ser inscritos.
  • Doentes com metástases cerebrais tratadas historicamente ou recentemente serão considerados para inscrição se o doente estiver clinicamente estável por ≥ 2 semanas, e o doente não necessitar de tratamento contínuo com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
  • Doentes que realizam colheita tumoral antes da progressão da doença e desenvolvem metástases cerebrais sintomáticas após colheita tumoral devem ter recebido tratamento apropriado por ≥ 2 semanas e não necessitar de corticosteroides (>10 mg/dia ou equivalente) no início de NMA-LD (Dia -5).
• Necessitar de terapia com esteroides sistémicos >10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Doentes recebendo esteroides como terapia de reposição para insuficiência adrenocortical não são excluídos.
• Ter evidência de qualquer infeção viral, bacteriana ou fúngica ativa que necessite de tratamento sistémico contínuo.
• Estar grávida ou a amamentar. Doentes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste negativo de gonadotrofina coriónica humana beta (B-HCG) no Rastreio (Apêndice C).
• Ter doença médica ativa que na opinião do investigador represente risco aumentado para participação no estudo, como infeções sistémicas, distúrbios de coagulação, ou outras doenças médicas maiores ativas do sistema cardiovascular, respiratório ou imunitário.
• Ter recebido uma vacina viva ou atenuada dentro de 28 dias antes do início de NMA-LD.
• Ter qualquer forma de imunodeficiência primária (ex., doença de imunodeficiência combinada grave [SCID] ou síndrome de imunodeficiência adquirida [SIDA]).
• Ter histórico de transplante de células estaminais alogénico, ou malignidade hematológica ativa (como leucemia linfocítica crónica ou linfoma).

• Ter histórico de hipersensibilidade a qualquer componente dos medicamentos do estudo. TIL não deve ser administrado a doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação do produto TIL autólogo incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes:

  • NMA-LD (ciclofosfamida, mesna e fludarabina)
  • Proleucina, aldesleucina, IL-2
  • Antibióticos do grupo aminoglicosídeo. Estes doentes podem ser elegíveis se hipersensibilidade atual tiver sido excluída.
  • Qualquer componente da formulação do produto TIL, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), IL-2 ou dextrano-40
• Ter tido outra malignidade primária no ano anterior (exceto para malignidades que não necessitem de tratamento ou tenham sido tratadas curativamente, e não representem risco significativo de recidiva incluindo, mas não limitado a carcinoma in situ do colo do útero, cancro de pele em estágio inicial, incluindo cancro de pele não melanoma; carcinoma ductal in situ (DCIS) ou carcinoma lobular in situ (LCIS) da mama; carcinoma intraductal da mama que tenha sido tratado com intenção curativa incluindo doentes que estão em tratamento hormonal adjuvante, cancro da próstata com pontuação de Gleason ≤ 6; ou cancro superficial da bexiga).