Terapia TIL en cSCC y MCC

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado por escrito, que incluya comprender que puede ser necesario aplicar medidas de cuidados de soporte intensivos durante el estudio y evaluar la disposición a someterse a dichas medidas, y autorización por escrito para el uso y divulgación de información de salud protegida.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o patológicamente de CSCC o MCC. Nota: Se permite histología mixta. Nota: Se permite cáncer neuroendocrino que se considere clínicamente relacionado con un primario cutáneo (MCC) o inducido por daño solar (según evaluación del investigador).
• Los pacientes deben tener enfermedad no resecable, recurrente o metastásica.
• Los pacientes deben tener una progresión de la enfermedad radiológica o clínica documentada después del tratamiento con ICI (incluyendo anti-PD-1 y anti-PD-L1) si se utilizó en el contexto paliativo. En pacientes que recibieron ICI en el contexto neoadyuvante o adyuvante, la recurrencia debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento con ICI.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 según la opinión del investigador (Apéndice B).
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión resecable (o lesiones agregadas) con un diámetro mínimo esperado de 1,5 cm en el eje corto para la producción de TIL. Nota: Si una lesión considerada para la recolección de TIL se encuentra dentro de un campo previamente irradiado, la lesión debe haber demostrado progresión radiológica o clínica antes de la recolección, y la irradiación debe haberse completado al menos 6 meses antes de la inscripción.

• Se espera que los pacientes tengan al menos 1 lesión medible restante según la definición de RECIST v1.1 o evaluable (radiológicamente o en examen clínico) después de la recolección del tumor para la fabricación y producción de TIL, documentada en el cribado con las siguientes consideraciones:

  • No se deben seleccionar lesiones en áreas previamente irradiadas como lesiones diana a menos que se haya demostrado progresión en esas lesiones y la irradiación se haya completado al menos 6 meses antes de la inscripción.
  • Se pueden inscribir pacientes que tengan solo un sitio de enfermedad si tienen una lesión que puede ser parcialmente resecada para la recolección de TIL, y la porción restante de la lesión es medible o evaluable.

• Los pacientes deben tener los siguientes parámetros hematológicos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL y no haber recibido transfusión de glóbulos rojos concentrados dentro de los 7 días.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada con los siguientes valores de pruebas de laboratorio:

  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN); y para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 veces LSN.
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL; pacientes con síndrome de Gilbert ≤ 3 mg/dL.
  • Depuración de creatinina estimada (eCrCl) ≥ 40 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault en el Cribado.
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% y ser Clase 1 o 2 de la New York Heart Association (NYHA). Se requiere una prueba de esfuerzo cardíaco para pacientes que tengan enfermedad isquémica cardíaca significativa o arritmias clínicamente significativas inestables; la prueba de esfuerzo cardíaco debe demostrar que no hay anomalías irreversibles en el movimiento de la pared. Los pacientes con una prueba de esfuerzo cardíaco anormal pueden ser inscritos si tienen una fracción de eyección adecuada y autorización de cardiología.
• Los pacientes deben tener una función pulmonar adecuada dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción.

Los pacientes requieren pruebas de función pulmonar (PFT) si tienen alguno de los siguientes:

• Antecedentes de tabaquismo de ≥ 20 paquetes-año
• Dejaron de fumar dentro de los últimos 2 años o aún fuman.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• Cualquier signo o síntoma de disfunción respiratoria significativa.

Resultados requeridos de pruebas pulmonares post-broncodilatador:

• Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)/ capacidad vital forzada (FVC) > 70%. O

• FEV1 > 50% del valor normal predicho. Nota: Si un paciente no puede realizar espirometría confiable debido a anatomía anormal de las vías respiratorias superiores (p. ej., traqueostomía), se puede utilizar una prueba de caminata de 6 minutos para evaluar la función pulmonar. Los pacientes deben poder caminar una distancia de al menos el 80% de la predicha para su edad y sexo sin evidencia de hipoxia en ningún momento durante la prueba (es decir, la saturación de oxígeno periférico [SpO2] debe permanecer ≥ 89%).

  • Los pacientes deben haber completado o suspendido la terapia sistémica ≥ 21 días antes de la recolección del tumor. Nota: Se permite que los pacientes tengan radiación paliativa o terapia sistémica después de la recolección del tumor y antes de NMA-LD, pero debe haber al menos 7 días entre la suspensión del tratamiento paliativo y el inicio de NMA-LD.
  • Los pacientes deben haberse recuperado de todos los TRAEs previos contra el cáncer hasta Grado ≤ 1 (según CTCAE v5.0) con excepción de vitiligo, alopecia o neuropatía. Los pacientes con toxicidad irreversible que esté adecuadamente manejada (como con tratamiento de endocrinopatía con terapia de reemplazo hormonal) pueden calificar para el estudio independientemente del grado de TRAEs.
  • Los pacientes con potencial de procrear o aquellos con parejas con potencial de procrear deben estar dispuestos a practicar un método aprobado de anticoncepción altamente efectivo durante el tratamiento y durante 12 meses después de recibir toda la terapia relacionada con el protocolo (Apéndice C). Además, los hombres no pueden donar esperma y las mujeres no pueden donar óvulos durante el período requerido de anticoncepción.

Métodos aprobados de anticoncepción incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmica.
• Anticoncepción hormonal solo con progesterona asociada con inhibición de la ovulación:

oral, inyectable, implantable.

• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• Vasectomía
• Abstinencia sexual absoluta verdadera cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario de ovulación, sintotérmicos, post-ovulación) no es aceptable.

Criterios de exclusión:

• Tener antecedentes de trasplante de órgano alogénico.

• Tener metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden ser inscritos con las siguientes consideraciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas que estén tratadas y hayan estado estables durante al menos 7 días.
  • Se considerará la inscripción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas históricamente o recientemente si el paciente está clínicamente estable durante ≥ 2 semanas, y el paciente no requiere tratamiento continuo con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o su equivalente).
  • Los pacientes que se someten a recolección de tumor antes de la progresión de la enfermedad y desarrollan metástasis cerebrales sintomáticas después de la recolección del tumor deben haber recibido tratamiento apropiado durante ≥ 2 semanas y no requerir corticosteroides (>10 mg/día o su equivalente) al inicio de NMA-LD (Día -5).
• Requerir terapia con esteroides sistémicos >10 mg/día de prednisona o su equivalente. No se excluyen pacientes que reciben esteroides como terapia de reemplazo para insuficiencia adrenocortical.
• Tener evidencia de cualquier infección viral, bacteriana o fúngica activa que requiera tratamiento sistémico continuo.
• Estar embarazada o en período de lactancia. Las pacientes con potencial de procrear deben tener una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana beta (B-HCG) en el Cribado (Apéndice C).
• Tener una enfermedad médica activa que, en opinión del investigador, suponga un mayor riesgo para la participación en el estudio, como infecciones sistémicas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas mayores activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunológico.
• Haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días previos al inicio de NMA-LD.
• Tener cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (p. ej., enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] o síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
• Tener antecedentes de trasplante de células madre alogénico, o malignidad hematológica activa (como leucemia linfocítica crónica o linfoma).

• Tener antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de los fármacos del estudio. No se debe administrar TIL a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación del producto de TIL autólogo, incluyendo, pero no limitado a, cualquiera de los siguientes:

  • NMA-LD (ciclofosfamida, mesna y fludarabina)
  • Proleukina, aldesleucina, IL-2
  • Antibióticos del grupo de los aminoglucósidos. Estos pacientes pueden ser elegibles si se ha excluido la hipersensibilidad actual.
  • Cualquier componente de la formulación del producto TIL, incluyendo dimetil sulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), IL-2 o dextrano-40
• Haber tenido otra neoplasia maligna primaria dentro del año anterior (excepto por neoplasias malignas que no requieren tratamiento o han sido tratadas de manera curativa, y no suponen un riesgo significativo de recurrencia, incluyendo, pero no limitado a, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel en etapa temprana, incluyendo cáncer de piel no melanoma; carcinoma ductal in situ (DCIS) o carcinoma lobulillar in situ (LCIS) de mama; carcinoma intraductal de mama que ha sido tratado con intención curativa, incluyendo pacientes que están en tratamiento hormonal adyuvante, cáncer de próstata con puntuación de Gleason ≤ 6; o cáncer de vejiga superficial).