TIL 요법을 이용한 cSCC 및 MCC 치료

포함 기준:

• 서면 동의서를 제공해야 하며, 이는 연구 중 집중적 지원 치료 조치가 필요할 수 있음을 이해하고 그러한 조치를 받을 의사를 평가하며, 보호된 건강 정보의 사용 및 공개에 대한 서면 승인을 포함합니다.
• 환자는 서면 동의서 서명 시점에 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 조직학적 또는 병리학적으로 확인된 CSCC 또는 MCC 진단을 받아야 합니다. 참고: 혼합 조직학은 허용됩니다. 참고: 임상적으로 피부 원발성(MCC)과 관련이 있거나 일광 손상에 의해 유발된 것으로 간주되는(연구자의 평가에 따라) 신경내분비암은 허용됩니다.
• 환자는 절제 불가능한, 재발성 또는 전이성 질환을 가져야 합니다.
• 환자는 완화 목적으로 사용된 경우 ICI(항 PD-1 및 항 PD-L1 포함) 치료 후 문서화된 방사선학적 또는 임상적 질환 진행을 가져야 합니다. 보조 또는 수술 전 보조 요법으로 ICI를 받은 환자의 경우, 마지막 ICI 치료 후 6개월 이내에 재발이 발생했어야 합니다.
• 환자는 연구자의 판단에 따라 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태가 0에서 2 사이여야 합니다(부록 B).
• 환자는 TIL 생산을 위해 단축 축에서 예상 최소 직경 1.5cm의 절제 가능한 병변(또는 집합 병변)을 적어도 1개 가져야 합니다. 참고: TIL 수확을 고려하는 병변이 이전에 조사된 부위 내에 있는 경우, 해당 병변은 수확 전에 방사선학적 또는 임상적 진행을 보여주었어야 하며, 조사는 등록 최소 6개월 전에 완료되었어야 합니다.

• 환자는 TIL 제조 및 생산을 위한 종양 수확 후에도 RECIST v1.1에 의해 정의된 측정 가능한 병변을 적어도 1개 남길 것으로 예상되거나 평가 가능해야(방사선학적으로 또는 임상 검사에서) 하며, 이는 다음과 같은 사항을 고려하여 선별 시 문서화되어야 합니다:

  • 이전에 조사된 부위의 병변은 해당 병변에서 진행이 입증되고 조사가 등록 최소 6개월 전에 완료되지 않는 한 표적 병변으로 선택되어서는 안 됩니다.
  • 하나의 질병 부위만 있는 환자는 TIL 수확을 위해 부분적으로 절제될 수 있는 병변이 있고 병변의 나머지 부분이 측정 가능하거나 평가 가능한 경우 등록될 수 있습니다.

• 환자는 다음 혈액학적 수치를 가져야 합니다:

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3
  • 헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dL이며 지난 7일 이내에 농축 적혈구 수혈을 받지 않았어야 합니다.
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3

• 환자는 다음 검사 수치로 적절한 장기 기능을 가져야 합니다:

  • 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 정상 상한(ULN)의 3배; 간 전이가 있는 환자의 경우 ≤ ULN의 5배.
  • 총 빌리루빈 ≤ 2 mg/dL; 길버트 증후군 환자의 경우 ≤ 3 mg/dL.
  • 선별 시 Cockcroft-Gault 공식을 사용한 추정 크레아티닌 청소율(eCrCl) ≥ 40 mL/분.
• 환자는 좌심실 박출율(LVEF) ≥ 45%이고 New York Heart Association (NYHA) 등급 1 또는 2여야 합니다. 심한 허혈성 심장병이나 임상적으로 유의한 불안정 부정맥이 있는 환자에게는 심장 스트레스 검사가 필요하며, 심장 스트레스 검사는 비가역적 벽 운동 이상이 없음을 보여주어야 합니다. 비정상 심장 스트레스 검사를 가진 환자는 적절한 박출율과 심장학적 허가를 받은 경우 등록될 수 있습니다.
• 환자는 등록 후 2개월 이내에 적절한 폐 기능을 가져야 합니다.

다음 중 하나라도 해당하는 환자는 폐 기능 검사(PFT)가 필요합니다:

• ≥ 20갑년의 흡연력
• 지난 2년 이내에 흡연을 중단했거나 여전히 흡연 중인 경우.
• 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 병력
• 중대한 호흡 기능 장애의 징후 또는 증상.

기관지확장제 후 필요한 폐 기능 검사 결과:

• 노력성 호기량(FEV1)/ 노력성 폐활량(FVC) > 70%. 또는

• FEV1 > 예측 정상값의 50%. 참고: 비정상적인 상기도 해부학(예: 기관절개술)으로 인해 신뢰할 수 있는 폐활량 측정을 수행할 수 없는 환자의 경우, 6분 걷기 검사를 사용하여 폐 기능을 평가할 수 있습니다. 환자는 검사 중 어느 시점에서도 저산소증 증거 없이 연령 및 성별에 대한 예측 거리의 최소 80%를 걸을 수 있어야 합니다(즉, 말초 산소 포화도[SpO2]는 ≥ 89%를 유지해야 합니다).

  • 환자는 종양 수확 최소 21일 전에 전신 치료를 완료하거나 중단했어야 합니다. 참고: 환자는 종양 수확 후 및 NMA-LD 전에 완화 방사선 또는 전신 치료를 받을 수 있지만, 완화 치료 중단과 NMA-LD 시작 사이에 최소 7일이 있어야 합니다.
  • 환자는 백반증, 탈모 또는 신경병증을 제외하고 모든 이전 항암 치료 관련 이상반응(TRAE)에서 등급 ≤ 1(CTCAE v5.0 기준)으로 회복했어야 합니다. 적절히 관리된(예: 호르몬 대체 요법을 통한 내분비병증 치료) 비가역적 독성을 가진 환자는 TRAE 등급에 관계없이 연구에 참여할 수 있습니다.
  • 가임기 여성 환자 또는 가임기 파트너가 있는 환자는 치료 중 및 모든 연구 관련 치료 후 12개월 동안 승인된 고효율 피임법을 실천할 의사가 있어야 합니다(부록 C). 또한, 남성은 필수 피임 기간 동안 정자를 기증해서는 안 되며, 여성은 난자를 기증해서는 안 됩니다.

승인된 피임법에는 다음이 포함됩니다:

• 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스테론 포함) 호르몬 피임: 경구, 질내, 경피.
• 배란 억제와 관련된 프로게스테론 전용 호르몬 피임:

경구, 주사, 임플란트.

• 자궁내 장치(IUD)
• 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS)
• 양측 난관 폐쇄
• 정관절제술
• 환자의 선호 및 일반적인 생활 방식과 일치할 때의 진정한 절대 성적 금욕. 주기적 금욕(예: 달력 배란법, 증상-체온법, 배란 후 방법)은 허용되지 않습니다.

배제 기준:

• 동종 장기 이식 병력이 있는 경우.

• 증상이 있는 미치료 뇌 전이가 있는 경우. 다음 사항을 고려하여 뇌 전이가 있는 환자는 등록될 수 있습니다:

  • 무증상 뇌 전이가 치료되었고 최소 7일 동안 안정된 환자는 등록될 수 있습니다.
  • 과거 또는 최근 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 환자가 임상적으로 안정적(≥ 2주)이고 지속적인 코르티코스테로이드 치료(>10 mg/일 프레드니손 또는 그 동등량)가 필요하지 않은 경우 등록을 고려할 수 있습니다.
  • 질환 진행 전 종양 수확을 받고 종양 수확 후 증상성 뇌 전이가 발생한 환자는 적절한 치료를 ≥ 2주 동안 받았어야 하며 NMA-LD 시작(날짜 -5) 시 코르티코스테로이드(>10 mg/일 또는 그 동등량)가 필요하지 않아야 합니다.
• 전신 스테로이드 요법 >10 mg/일 프레드니손 또는 그 동등량이 필요한 경우. 부신피질 기능부전에 대한 대체 요법으로 스테로이드를 받는 환자는 제외되지 않습니다.
• 지속적인 전신 치료가 필요한 활성 바이러스, 세균 또는 진균 감염 증거가 있는 경우.
• 임신 중이거나 수유 중인 경우. 가임기 여성 환자는 선별 시 음성 베타 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(B-HCG) 검사 결과가 있어야 합니다(부록 C).
• 연구자의 의견에 따라 연구 참여에 대한 위험 증가를 초래할 수 있는 활성 의학적 질환, 예를 들어 전신 감염, 응고 장애 또는 심혈관, 호흡기 또는 면역계의 기타 주요 활성 의학적 질환이 있는 경우.
• NMA-LD 시작 28일 이내에 생백신 또는 약독화 백신을 접종한 경우.
• 일차성 면역결핍증(예: 중증 복합 면역결핍병[SCID] 또는 후천성 면역결핍증후군[AIDS])이 있는 경우.
• 동종 줄기세포 이식 병력 또는 활성 혈액학적 악성종양(예: 만성 림프구성 백혈병 또는 림프종)이 있는 경우.

• 연구 약물의 어떤 성분에 대한 과민증 병력이 있는 경우. TIL은 자가 TIL 제품 제형의 어떤 성분에 대한 알려진 과민증이 있는 환자에게 투여되어서는 안 되며, 이에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않습니다:

  • NMA-LD(사이클로포스파미드, 메스나, 플루다라빈)
  • 프롤류킨, 알데슈킨, IL-2
  • 아미노글리코사이드 계열의 항생제. 현재 과민증이 배제된 경우 이러한 환자는 적격할 수 있습니다.
  • 디메틸 설폭사이드(DMSO), 인간 혈청 알부민(HSA), IL-2 또는 덱스트란-40을 포함한 TIL 제품 제형의 어떤 성분
• 이전 1년 이내에 다른 원발성 악성종양이 있었던 경우(치료가 필요하지 않거나 완치적 치료를 받았으며 재발 위험이 크지 않은 악성종양은 제외하며, 이에는 자궁경부 상피내암, 비흑색종 피부암을 포함한 조기 피부암; 유방의 관상피내암(DCIS) 또는 소엽상피내암(LCIS); 완치적 의도로 치료된 유방 내관암(보조 호르몬 치료를 받는 환자 포함), 글리슨 점수 ≤ 6인 전립선암; 또는 표재성 방광암이 포함됩니다).