TIL terapie u cSCC a MCC

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnout písemný informovaný souhlas, který zahrnuje pochopení, že během studie může být nutná intenzivní podpůrná péče, a ochotu podstoupit taková opatření, a písemné povolení pro použití a zveřejnění chráněných zdravotních informací.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Pacienti musí mít histologicky nebo patologicky potvrzenou diagnózu CSCC nebo MCC.
  Poznámka: Smíšená histologie je povolena.
  Poznámka: Neuroendokrinní karcinom, který je klinicky považován za související s kožním primárním nádorem (MCC) nebo indukovaný slunečním zářením (dle posouzení vyšetřovatele), je povolen.
• Pacienti musí mít neoperovatelné, recidivující nebo metastatické onemocnění.
• Pacienti musí mít dokumentovanou radiografickou nebo klinickou progresi onemocnění po léčbě ICI (včetně anti-PD-1 a anti-PD-L1), pokud byla použita v paliativním režimu.
  U pacientů, kteří dostávali ICI v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu, by měla recidiva nastat do 6 měsíců od poslední léčby ICI.
• Pacienti musí mít podle názoru vyšetřovatele výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (Příloha B).
• Pacienti musí mít alespoň 1 resekovatelnou lézi (nebo souhrn lézí) s očekávaným minimálním průměrem 1,5 cm v krátké ose pro produkci TIL.
  Poznámka: Pokud je léze určená pro odběr TIL v dříve ozářeném poli, musí léze vykazovat radiografickou nebo klinickou progresi před odběrem a ozařování musí být dokončeno alespoň 6 měsíců před zařazením.

• Pacienti musí mít po odběru nádoru pro výrobu a produkci TIL alespoň 1 zbývající měřitelnou lézi podle RECIST v1.1 nebo hodnotitelnou (radiograficky nebo klinickým vyšetřením), která je dokumentována při screeningu s následujícími úvahami:

  • Léze v dříve ozářených oblastech by neměly být vybrány jako cílové léze, pokud v těchto lézích nebyla prokázána progrese a ozařování bylo dokončeno alespoň 6 měsíců před zařazením.
  • Pacienti s pouze jedním místem onemocnění mohou být zařazeni, pokud mají lézi, která může být částečně resekována pro odběr TIL, a zbývající část léze je měřitelná nebo hodnotitelná.

• Pacienti musí mít následující hematologické parametry:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL a nesmí dostat transfuzi koncentrovaných erytrocytů do 7 dnů.
  • Počet trombocytů ≥ 100 000/mm³

• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů s následujícími laboratorními hodnotami:

  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v séru ≤ 3× horní hranice normálu (ULN); a u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5× ULN.
  • Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dL; pacienti s Gilbertovým syndromem ≤ 3 mg/dL.
  • Odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl) ≥ 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce při screeningu.
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 45 % a být ve třídě 1 nebo 2 podle New York Heart Association (NYHA). Zátěžový test srdce je vyžadován u pacientů s významným ischemickým srdečním onemocněním nebo klinicky významnými nestabilními arytmiemi; zátěžový test srdce musí prokázat žádné ireverzibilní abnormality pohybu stěny.
  Pacienti s abnormálním zátěžovým testem srdce mohou být zařazeni, pokud mají adekvátní ejekční frakci a souhlas kardiologie.
• Pacienti musí mít adekvátní plicní funkci do 2 měsíců od zařazení.

Pacienti vyžadují vyšetření plicních funkcí (PFT), pokud mají některý z následujících:

• Historie kouření cigaret ≥ 20 balíčkoroků
• Ukončení kouření v posledních 2 letech nebo stále kouří.
• Historie chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)
• Jakékoli známky nebo příznaky významné respirační dysfunkce.

Požadované výsledky plicních testů po bronchodilataci:

• Vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) / vynucená vitální kapacita (FVC) > 70 %.
  Nebo

• FEV1 > 50 % předpokládané normální hodnoty.
  Poznámka: Pokud pacient nemůže provést spolehlivou spirometrii kvůli abnormální anatomii horních dýchacích cest (např. tracheostomie), může být použit 6minutový test chůze k posouzení plicních funkcí.
  Pacienti musí být schopni ujít vzdálenost alespoň 80 % předpokládané pro věk a pohlaví bez známek hypoxie v kterémkoli bodě testu (tj. saturace periferního kyslíku [SpO2] musí zůstat ≥ 89 %).

  • Pacienti musí dokončit nebo ukončit systémovou léčbu ≥ 21 dní před odběrem nádoru.
    Poznámka: Pacientům je povolena paliativní radioterapie nebo systémová léčba po odběru nádoru a před NMA-LD, ale mezi ukončením paliativní léčby a zahájením NMA-LD musí být alespoň 7 dnů.
  • Pacienti se musí zotavit ze všech předchozích protinádorových TRAE na stupeň ≤ 1 (dle CTCAE v5.0) s výjimkou vitiliga, alopecie nebo neuropatie.
    Pacienti s ireverzibilní toxicitou, která je správně zvládána (např. endokrinopatie s hormonální substituční léčbou), mohou být způsobilí pro studii bez ohledu na stupeň TRAE.
  • Pacienti s reprodukčním potenciálem nebo jejich partneři s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat schválenou metodu vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu 12 měsíců po obdržení veškeré terapie související s protokolem (Příloha C).
    Navíc muži nesmí darovat spermie a ženy nesmí darovat vajíčka během požadovaného období antikoncepce.

Schválené metody antikoncepce zahrnují:

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální.
• Čistě progestogenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

perorální, injekční, implantabilní.

• Intrauterinní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná tubární okluze
• Vazektomie
• Skutečná absolutní sexuální abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta.
  Periodická abstinence (např. kalendářová ovulace, symptotermální, postovulační metody) není přijatelná.

Kritéria pro vyloučení:

• Historie alogenní transplantace orgánu.

• Mít symptomatické neléčené mozkové metastázy.
  Pacienti s mozkovými metastázami mohou být zařazeni s následujícími úvahami:

  • Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami, které jsou léčeny a byly stabilní alespoň 7 dní, mohou být zařazeni.
  • Pacienti s historicky nebo nedávno léčenými mozkovými metastázami budou zvažováni pro zařazení, pokud je pacient klinicky stabilní ≥ 2 týdny a pacient nevyžaduje pokračující léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalent).
  • Pacienti, kteří podstoupí odběr nádoru před progresí onemocnění a vyvinou symptomatické mozkové metastázy po odběru nádoru, by měli dostat odpovídající léčbu ≥ 2 týdny a nevyžadovat kortikosteroidy (>10 mg/den nebo jeho ekvivalent) na začátku NMA-LD (Den -5).
• Vyžadovat systémovou léčbu steroidy >10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalent.
  Pacienti dostávající steroidy jako substituční terapii pro adrenokortikální insuficienci nejsou vyloučeni.
• Mít důkaz o jakékoli aktivní virové, bakteriální nebo plísňové infekci vyžadující pokračující systémovou léčbu.
• Jsou těhotné nebo kojí.
  Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní test na beta lidský choriový gonadotropin (B-HCG) při screeningu (Příloha C).
• Mít aktivní onemocnění, které podle názoru vyšetřovatele představuje zvýšené riziko pro účast ve studii, jako jsou systémové infekce, poruchy srážlivosti nebo jiná aktivní závažná onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému.
• Obdrželi živou nebo oslabenou vakcínu do 28 dnů před zahájením NMA-LD.
• Mít jakoukoli formu primární imunodeficience (např. těžkou kombinovanou imunodeficienci [SCID] nebo syndrom získané imunodeficience [AIDS]).
• Mít historii alogenní transplantace kmenových buněk nebo aktivní hematologické malignity (jako je chronická lymfocytární leukémie nebo lymfom).

• Mít historii přecitlivělosti na jakoukoli složku studijních léků.
  TIL by neměly být podávány pacientům se známou přecitlivělostí na jakoukoli složku formulace autologního produktu TIL, včetně, ale ne omezeno na, následující:

  • NMA-LD (cyklofosfamid, mesna a fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika skupiny aminoglykosidů.
    Tito pacienti mohou být způsobilí, pokud byla vyloučena současná přecitlivělost.
  • Jakákoli složka formulace produktu TIL, včetně dimethylsulfoxidu (DMSO), lidského sérového albuminu (HSA), IL-2 nebo dextranu-40
• Mít další primární malignitu v předchozím 1 roce (s výjimkou malignit, které nevyžadují léčbu nebo byly radikálně léčeny a nepředstavují významné riziko recidivy, včetně, ale ne omezeno na, karcinomu in situ děložního čípku, časného stadia rakoviny kůže, včetně nemelanomové rakoviny kůže; duktálního karcinomu in situ (DCIS) nebo lobulárního karcinomu in situ (LCIS) prsu; intraduktálního karcinomu prsu, který byl léčen radikálně, včetně pacientů na adjuvantní hormonální léčbě, rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6; nebo povrchového karcinomu močového měchýře).