TIL-terapi ved cSCC og MCC

Inklusionskriterier:

• Aflægge skriftligt informeret samtykke, hvilket omfatter forståelse af, at der kan være behov for intensiv støttebehandling under studiet og vurdering af villighed til at gennemgå sådanne foranstaltninger, samt skriftlig tilladelse til brug og videregivelse af beskyttet sundhedsoplysninger.
• Patienterne skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke.
• Patienterne skal have en histologisk eller patologisk bekræftet diagnose af CSCC eller MCC. Bemærk: Blandet histologi er tilladt. Bemærk: Neuroendokrin kræft, der klinisk anses for at være relateret til en kutant primær (MCC) eller induceret af solskade (efter undersøgers vurdering), er tilladt.
• Patienterne skal have ikke-resekabel, recidiverende eller metastatisk sygdom.
• Patienterne skal have en dokumenteret radiografisk eller klinisk sygdomsprogression efter behandling med ICI (inklusive anti-PD-1 og anti-PD-L1), hvis det er anvendt i palliativt regi. Hos patienter, der har modtaget ICI i neoadjuvant eller adjuvant regi, skal recidiv være indtruffet inden for 6 måneder fra sidste behandling med ICI.
• Patienterne skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 2 efter undersøgers mening (Bilag B).
• Patienterne skal have mindst 1 resekabel læsion (eller samlede læsioner) med en forventet minimumsdiameter på 1,5 cm i kort akse til TIL-produktion. Bemærk: Hvis en læsion, der overvejes til TIL-høst, er inden for et tidligere bestrålet område, skal læsionen have demonstreret radiografisk eller klinisk progression før høst, og bestrålingen skal være afsluttet mindst 6 måneder før inddrageise.

• Patienterne skal forventes at have mindst 1 tilbageværende målelig læsion som defineret af RECIST v1.1 eller evaluerbar (radiografisk eller ved klinisk undersøgelse) efter tumorhøst til TIL-fremstilling og produktion, der er dokumenteret ved screening med følgende overvejelser:

  • Læsioner i tidligere bestrålede områder bør ikke vælges som mållæsioner, medmindre progression er påvist i disse læsioner, og bestrålingen er afsluttet mindst 6 måneder før inddrageise.
  • Patienter, der kun har ét sygdomssted, kan inddrages, hvis de har en læsion, der kan delvist resekeres til TIL-høst, og den resterende del af læsionen er målelig eller evaluerbar.

• Patienterne skal have følgende hematologiske parametre:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL og ikke have modtaget transfusion af pakkede røde blodlegemer inden for 7 dage.
  • Blodpladetal ≥ 100.000/mm3

• Patienterne skal have en tilstrækkelig organfunktion med følgende laboratorietestværdier:

  • Serum alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN); og for patienter med levermetastaser ≤ 5 gange ULN.
  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL; patienter med Gilberts syndrom ≤ 3 mg/dL.
  • Estimeret kreatininclearance (eCrCl) ≥ 40 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen ved screening.
• Patienterne skal have en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% og være New York Heart Association (NYHA) klasse 1 eller 2. En hjertebelastningstest kræves for patienter med signifikant iskæmisk hjertesygdom eller klinisk signifikante ustabile arytmier; hjertebelastningstesten skal demonstrere ingen irreversibel vægbevægelsesabnormalitet. Patienter med en unormal hjertebelastningstest kan inddrages, hvis de har tilstrækkelig ejektionsfraktion og kardiologisk godkendelse.
• Patienterne skal have tilstrækkelig lungefunktion inden for 2 måneder fra inddrageise.

Patienter kræver lungefunktionstest (PFT), hvis de har et af følgende:

• Historie med cigaretrygning på ≥ 20 pakkeår
• Ophørt med at ryge inden for de sidste 2 år eller ryger stadig.
• Historie med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
• Eventuelle tegn eller symptomer på signifikant respiratorisk dysfunktion.

Påkrævede lungefunktionsresultater efter bronkodilatator:

• Tvungen ekspiratorisk volumen (FEV1)/ tvungen vitalkapacitet (FVC) > 70%. Eller

• FEV1 > 50% af forudsagt normalværdi. Bemærk: Hvis en patient ikke kan udføre pålidelig spirometri på grund af unormal øvre luftvejsanatomi (f.eks. tracheostomi), kan en 6-minutters gangtest bruges til at vurdere lungefunktionen. Patienterne skal kunne gå en distance på mindst 80% af forudsagt for alder og køn uden tegn på hypoksi på noget tidspunkt under testen (dvs. perifer iltmætning [SpO2] skal forblive ≥ 89%).

  • Patienterne skal have afsluttet eller afbrudt systemisk terapi ≥ 21 dage før tumorhøst. Bemærk: Patienter må have palliativ strålebehandling eller systemisk terapi efter tumorhøst og før NMA-LD, men der skal være mindst 7 dage mellem afbrydelse af palliativ behandling og start på NMA-LD.
  • Patienterne skal være kommet sig fra alle tidligere antikræft-TRAE'er til grad ≤ 1 (pr. CTCAE v5.0) med undtagelse af vitiligo, alopeci eller neuropati. Patienter med irreversibel toksicitet, der er korrekt håndteret (såsom med endokrinopatibehandling med hormonersættelsesterapi), kan kvalificere sig til studiet uanset grad af TRAE'er.
  • Patienter med barnalderpotentiale eller dem med partnere med barnalderpotentiale skal være villige til at praktisere en godkendt metode til højeffektiv prævention under behandlingen og i 12 måneder efter modtagelse af al protokollrelateret terapi (Bilag C). Derudover må mænd ikke donere sæd, og kvinder må ikke donere æg i den påkrævede præventionsperiode.

Godkendte præventionsmetoder inkluderer:

• Kombineret (østrogen- og progesteronindholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal.
• Kun-progesteron hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning:

oral, injicerbar, implanterbar.

• Spiral (IUD)
• Intrauterint hormonfrigivende system (IUS)
• Bilateral tubarokklusion
• Vasektomi
• Ægte absolut seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalenderægløsning, symptotermisk, post-ægløsningsmetoder) er ikke acceptabelt.

Eksklusionskriterier:

• Have en historie med allogen organtransplantation.

• Have symptomatiske ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med hjernemetastaser kan inddrages med følgende overvejelser:

  • Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, der er behandlet og har været stabile i mindst 7 dage, kan inddrages.
  • Patienter med historisk eller nyligt behandlede hjernemetastaser vil blive overvejet til inddrageise, hvis patienten er klinisk stabil i ≥ 2 uger, og patienten ikke kræver igangværende kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent).
  • Patienter, der gennemgår tumorhøst før sygdomsprogression og udvikler symptomatiske hjernemetastaser efter tumorhøst, skal have modtaget passende behandling i ≥ 2 uger og ikke kræve kortikosteroider (>10 mg/dag eller ækvivalent) ved starten af NMA-LD (dag -5).
• Kræve systemisk steroidbehandling >10 mg/dag prednison eller ækvivalent. Patienter, der modtager steroider som erstatningsterapi for binyrebarkinsufficiens, er ikke udelukket.
• Have tegn på enhver aktiv viral, bakteriell eller svampeinfektion, der kræver igangværende systemisk behandling.
• Være gravid eller ammende. Kvindelige patienter med barnalderpotentiale skal have en negativ beta human koriongonadotropin (B-HCG) test ved screening (Bilag C).
• Have en aktiv medicinsk sygdom, der efter undersøgers mening vil udgøre øget risiko for studiedeltagelse, såsom systemiske infektioner, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme i kardiovaskulært, respiratorisk eller immunsystem.
• Have modtaget en levende eller svækket vaccination inden for 28 dage før starten af NMA-LD.
• Have enhver form for primær immundefekt (f.eks. svær kombineret immundefektsyndrom [SCID] eller erhvervet immundefektsyndrom [AIDS]).
• Have en historie med allogen stamcelletransplantation eller aktiv hematologisk malignitet (såsom kronisk lymfatisk leukæmi eller lymfom).

• Have en historie med overfølsomhed over for enhver komponent af studielægemidlerne. TIL bør ikke administreres til patienter med kendt overfølsomhed over for enhver komponent af den autologe TIL-produktformulering, inklusive, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • NMA-LD (cyclophosphamid, mesna og fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika fra aminoglykosidgruppen. Disse patienter kan være berettigede, hvis nuværende overfølsomhed er udelukket.
  • Enhver komponent af TIL-produktformuleringen, inklusive dimethyl sulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 eller dextran-40
• Have haft et andet primært malignitet inden for det foregående år (undtagen for maligniteter, der ikke kræver behandling eller er kurativt behandlet, og ikke udgør en signifikant risiko for recidiv, inklusive, men ikke begrænset til, in situ carcinoma af cervix, tidligt stadie hudkræft, inklusive ikke-melanom hudkræft; duktalt carcinoma in situ (DCIS) eller lobulært carcinoma in situ (LCIS) af brystet; intraduktalt carcinoma af brystet, der er behandlet med kurativ hensigt, inklusive patienter, der er på adjuvant hormonbehandling, prostatakræft med Gleason score ≤ 6; eller overfladisk blærekræft).