TIL-terapia cSCC:ssä ja MCC:ssä

Ottamiskriteerit:

• Antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen, joka sisältää ymmärryksen siitä, että tutkimuksen aikana voi olla tarpeen intensiivisiä tukitoimia, ja arvioida halukkuutta alistua tällaisiin toimenpiteisiin, sekä kirjallisen luvan suojatun terveystiedon käyttöön ja luovuttamiseen.
• Potilaiden on oltava ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Potilailla on oltava histologisesti tai patologisesti varmistettu CSCC- tai MCC-diagnoosi. Huomio: Sekahistologia on sallittu. Huomio: Neuroendokriinistä syöpää, jota kliinisesti pidetään iholähtöisenä (MCC) tai auringon aiheuttamana (tutkijan arvion mukaan), on sallittu.
• Potilailla on oltava leikkaamaton, uusiutuva tai etäpesäkkeinen sairaus.
• Potilailla on oltava dokumentoitu radiografinen tai kliininen sairauden eteneminen ICI-hoidon (mukaan lukien anti-PD-1 ja anti-PD-L1) jälkeen, jos sitä on käytetty palliatiivisessa tilanteessa. Potilaille, jotka saivat ICI-hoitoa neoadjuvanttisesti tai adjuvanteina, uusiutumisen on tapahtunut 6 kuukauden kuluessa viimeisestä ICI-hoidosta.
• Potilaiden on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokituksessa 0–2 tutkijan mielestä (Liite B).
• Potilailla on oltava vähintään yksi leikattava pesäke (tai pesäkeryhmä), jonka odotetaan olevan vähintään 1,5 cm halkaisijaltaan lyhyellä akselilla TIL-tuotantoa varten. Huomio: Jos pesäke, jota harkitaan TIL-korjuuseen, on aiemmin sädehoidetulla alueella, pesäkkeen on osoitettava radiografinen tai kliininen eteneminen ennen korjuuta, ja sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 6 kuukautta ennen rekrytointia.

• Potilaiden on odotettavissa olevan vähintään yksi jäljellä oleva mitattava pesäke RECIST v1.1:n määrittelemänä tai arvioitavissa (radiografisesti tai kliinisellä tutkimuksella) TIL-valmistukseen ja -tuotantoon tarkoitetun kasvainkorjuun jälkeen, mikä dokumentoidaan seulonnassa seuraavin huomioin:

  • Aiemmin sädehoidettuja alueita ei tulisi valita kohdepesäkkeiksi, ellei niissä ole osoitettu etenemistä ja sädehoito ole päättynyt vähintään 6 kuukautta ennen rekrytointia.
  • Potilaat, joilla on vain yksi sairauden paikka, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on pesäke, joka voidaan osittain leikata TIL-korjuuta varten, ja pesäkkeen jäljellä oleva osa on mitattavissa tai arvioitavissa.

• Potilailla on oltava seuraavat hematologiset parametrit:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dL, eikä punasolupakkauksen siirtoa ole saatu 7 päivän sisällä.
  • Trombosyyttien määrä ≥ 100 000/mm3

• Potilailla on oltava riittävä elintoiminto seuraavin laboratoriotestiarvoin:

  • Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3-kertainen ylärajaan (ULN); ja maksan etäpesäkkeillä ≤ 5-kertainen ULN.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dL; Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla ≤ 3 mg/dL.
  • Arvioitu kreatiniinipuhdistus (eCrCl) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla seulonnassa.
• Potilailla on oltava vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % ja oltava New York Heart Association (NYHA) luokituksessa luokka 1 tai 2. Sydänkuormitustesti vaaditaan potilaille, joilla on merkittävää iskeemistä sydänsairautta tai kliinisesti merkittäviä epävakaita rytmihäiriöitä; sydänkuormitustestin on osoitettava, ettei ole peruuttamattomia seinämäliikuntapoikkeavuuksia. Poikkeavan sydänkuormitustestin omaavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heillä on riittävä ejektiofraktio ja kardiologin hyväksyntä.
• Potilailla on oltava riittävä keuhkotoiminto 2 kuukauden sisällä rekrytoinnista.

Potilaat vaativat keuhkotoimintotutkimuksen (PFT), jos heillä on jokin seuraavista:

• ≥ 20 savukepakkausvuoden tupakoinnin historia
• Tupakoinnin lopettaminen viimeisten 2 vuoden sisällä tai edelleen tupakointi.
• Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) historia
• Minkä tahansa merkit tai oireet merkittävästä hengityselinten toimintahäiriöstä.

Bronkodilataattorin jälkeiset keuhkotestitulokset vaaditaan:

• Pakokaasutilavuus (FEV1)/ pakokaasutilavuus (FVC) > 70 %. Tai

• FEV1 > 50 % ennustetusta normaalista arvosta. Huomio: Jos potilas ei pysty suorittamaan luotettavaa spirometriaa epänormaalin ylähengitystien anatomian vuoksi (esim. tracheostomia), voidaan käyttää 6 minuutin kävelytestiä keuhkotoiminnon arviointiin. Potilaan on kyettävä kävelemään vähintään 80 % ikään ja sukupuoleen perustuvasta ennustetusta matkasta ilman merkkejä hypoksiannosta testin aikana (eli perifeerisen hapen kyllästymisasteen (SpO2) on pysyttävä ≥ 89 %).

  • Potilaiden on suoritettava tai keskeytettävä systemaattinen hoito ≥ 21 päivää ennen kasvainkorjuuta. Huomio: Potilaat saavat saada palliatiivista sädehoitoa tai systemaattista hoitoa kasvainkorjuun jälkeen ja ennen NMA-LD:ta, mutta palliatiivisen hoidon keskeytyksen ja NMA-LD:n alkamisen välillä on oltava vähintään 7 päivää.
  • Potilaiden on toipunut kaikista aiemmista syöpähoidon TRAE:istä asteeseen ≤ 1 (CTCAE v5.0:n mukaan) lukuun ottamatta vitiligo, kaljuus tai neuropatia. Peruuttamattoman myrkyllisyyden omaavat potilaat, joita hoidetaan asianmukaisesti (kuten endokrinopatia hormonikorvaushoidolla), voivat olla tutkimukseen kelvollisia riippumatta TRAE-asteesta.
  • Lapsen saanti-ikäiset potilaat tai heidän lapsen saanti-ikäiset kumppanit on oltava halukkaita käyttämään hyväksyttyä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan kaiken tutkimusprotokollaan liittyvän hoidon jälkeen (Liite C). Lisäksi miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä ja naiset ei saa luovuttaa munasoluja vaadittuna ehkäisyjaksona.

Hyväksytyt ehkäisymenetelmät sisältävät:

• Yhdistetty (estrogeeni- ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: suun kautta, vaginaalisesti, ihon läpi.
• Pelkästään progesteronia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

suun kautta, injektiona, implantoituna.

• Kohdun sisäinen laite (IUD)
• Kohdun sisäinen hormonipäästöjärjestelmä (IUS)
• Molempipuolinen munanjohdinokkluusio
• Vasektomia
• Todellinen absoluuttinen seksuaalinen pidättyvyys, kun se on linjassa potilaan suosimien ja tavallisten elämäntapojen kanssa. Jaksollinen pidättyvyys (esim. kalenteriovulaatio, oirelämpötilamenetelmä, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole hyväksyttävää.

Poissulkemiskriteerit:

• Allogeenisen elinsiirron historia.

• Oireilevat, hoitamattomat aivometastaasit. Aivometastaasipotilaat voidaan ottaa mukaan seuraavin huomioin:

  • Oireettomat aivometastaasipotilaat, jotka on hoidettu ja olleet vakaat vähintään 7 päivää, voidaan ottaa mukaan.
  • Historiallisesti tai äskettäin hoidettuja aivometastaaseja sairastavia potilaita harkitaan mukaanottamista, jos potilas on kliinisesti vakaana ≥ 2 viikkoa, eikä potilas vaadi jatkuvaa kortikosteroidihoidosta (>10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastaavaa).
  • Potilaat, jotka käyvät läpi kasvainkorjuun ennen sairauden etenemistä ja kehittävät oireilevia aivometastaaseja kasvainkorjuun jälkeen, olisi hoidettava asianmukaisesti ≥ 2 viikkoa, eikä heidän tarvitse kortikosteroideja (>10 mg/päivä tai vastaavaa) NMA-LD:n alkaessa (päivä -5).
• Vaativat systemaattista steroidihoidosta >10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastaavaa. Steroideja korvaushoidoksi lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan saavat potilaat eivät ole poissuljettuja.
• Merkkejä aktiivisesta viruksesta, bakteerista tai sienitartunnasta, joka vaatii jatkuvaa systemaattista hoitoa.
• Ovat raskaana tai imettävät. Lapsen saanti-ikäisillä naispotilailla on oltava negatiivinen beetahuman koriogonadotropiini (B-HCG) -testi seulonnassa (Liite C).
• Aktiivinen sairaus, joka tutkijan mielessä lisäisi riskiä tutkimukseen osallistumiselle, kuten systemaattiset infektiot, hyytymishäiriöt tai muut aktiiviset suuret sairaudet sydän- ja verisuonijärjestelmässä, hengityselimistössä tai immuunijärjestelmässä.
• Saaneet elävän tai heikennetyn rokotuksen 28 päivän sisällä ennen NMA-LD:n alkamista.
• Minkä tahansa muodon primaarinen immunivajaus (esim. vakava yhdistetty immunivajaus (SCID) tai hankittu immunivajausoireyhtymä (AIDS)).
• Allogeenisen kantasolusiirron historia tai aktiivinen hematologinen maligniteetti (kuten krooninen lymfosyyttileukemia tai lymfooma).

• Yliherkkyyden historia mihin tahansa tutkimuslääkkeen osaan. TIL:ää ei tulisi antaa potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys mihin tahansa autologisen TIL-tuotteen muodostusaineeseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mihinkään seuraavista:

  • NMA-LD (sykofosfamidi, mesna ja fludarabiini)
  • Proleukiini, aldesleukiini, IL-2
  • Aminoglykosidiryhmän antibiootit. Nämä potilaat voivat olla kelvollisia, jos nykyinen yliherkkyys on suljettu pois.
  • Mikä tahansa TIL-tuotteen muodostusaine, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi (DMSO), ihmisen seerumialbumiini (HSA), IL-2 tai dekstraani-40
• Toinen primaarinen maligniteetti edellisen 1 vuoden sisällä (poislukien maligniteetit, jotka eivät vaadi hoitoa tai on parannettu hoidettuja, eikä niillä ole merkittävää uusiutumisriskiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kohdunkaulan in situ -karsinooma, varhainen ihosyöpä, mukaan lukien ei-melanooma ihosyöpä; rinnan kanavain situ -karsinooma (DCIS) tai rinnan lobulaarinen in situ -karsinooma (LCIS); rinnan intraduktaalinen karsinooma, joka on hoidettu parannustarkoituksessa, mukaan lukien potilaat, jotka saavat adjuvanteina hormonaalista hoitoa, eturauhassyöpä Gleason-pisteillä ≤ 6; tai pinnallinen rakkovesisyöpä).