Terapia TIL w cSCC i MCC

Kryteria włączenia:

• Wyrażenie pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zrozumienie, że w trakcie badania może być konieczne zastosowanie intensywnych środków opieki wspomagającej oraz ocenę gotowości do poddania się takim środkom, a także pisemne upoważnienie do wykorzystania i ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych.
• Pacjenci muszą mieć ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub patologicznie rozpoznanie CSCC lub MCC.
  Uwaga: Dopuszczalna jest mieszana histologia.
  Uwaga: Dopuszczalny jest rak neuroendokrynny, który klinicznie uważany jest za związany z pierwotnym ogniskiem skórnym (MCC) lub wywołany uszkodzeniem słonecznym (według oceny badacza).
• Pacjenci muszą mieć chorobę nieoperacyjną, nawrotową lub przerzutową.
• Pacjenci muszą mieć udokumentowany radiologiczny lub kliniczny postęp choroby po leczeniu ICI (w tym anty-PD-1 i anty-PD-L1), jeśli było ono stosowane w celach paliatywnych.
  U pacjentów, którzy otrzymywali ICI w ustawieniu neoadjuwantowym lub adiuwantowym, nawrót powinien wystąpić w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia ICI.
• Pacjenci muszą mieć, według opinii badacza, stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (Załącznik B).
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 resekcyjną zmianę (lub zbiór zmian) o oczekiwanej minimalnej średnicy 1,5 cm w osi krótkiej do produkcji TIL.
  Uwaga: Jeśli zmiana rozważana do pobrania TIL znajduje się w obszarze wcześniej napromieniowanym, zmiana ta musi wykazać radiologiczny lub kliniczny postęp przed pobraniem, a napromienianie musi zostać zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rejestracją.

• Pacjenci muszą mieć oczekiwane co najmniej 1 pozostałą mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1 lub ocenialną (radiologicznie lub w badaniu klinicznym) po pobraniu guza do wytworzenia i produkcji TIL, co jest udokumentowane podczas badań przesiewowych z następującymi zastrzeżeniami:

  • Zmian w obszarach wcześniej napromieniowanych nie należy wybierać jako zmian docelowych, chyba że w tych zmianach wykazano postęp i napromienianie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Pacjenci, którzy mają tylko jedno ognisko choroby, mogą zostać włączeni, jeśli mają zmianę, którą można częściowo usunąć w celu pobrania TIL, a pozostała część zmiany jest mierzalna lub ocenialna.

• Pacjenci muszą spełniać następujące parametry hematologiczne:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL i nie otrzymywali transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 7 dni.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

  • Surowicza aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN); a dla pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5-krotność GGN.
  • Całkowita bilirubina ≤ 2 mg/dL; pacjenci z zespołem Gilberta ≤ 3 mg/dL.
  • Szacunkowy klirens kreatyniny (eCrCl) ≥ 40 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta podczas badań przesiewowych.
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 45% i być w klasie 1 lub 2 według New York Heart Association (NYHA). Test wysiłkowy serca jest wymagany u pacjentów, którzy mają istotną chorobę niedokrwienną serca lub klinicznie istotne niestabilne zaburzenia rytmu; test wysiłkowy serca musi wykazać brak nieodwracalnych zaburzeń ruchu ściany.
  Pacjenci z nieprawidłowym testem wysiłkowym serca mogą zostać włączeni, jeśli mają odpowiednią frakcję wyrzutową i zgodę kardiologa.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję płuc w ciągu 2 miesięcy od rejestracji.

Pacjenci wymagają badania czynności płuc (PFT), jeśli mają którykolwiek z następujących warunków:

• Wywiad palenia papierosów ≥ 20 paczkolat
• Zaprzestanie palenia w ciągu ostatnich 2 lat lub nadal palący.
• Wywiad przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)
• Jakiekolwiek oznaki lub objawy istotnej dysfunkcji oddechowej.

Wymagane wyniki badania płuc po podaniu leku rozszerzającego oskrzela:

• Wymuszona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1)/ wymuszona pojemność życiowa (FVC) > 70%.
  Lub

• FEV1 > 50% przewidywanej wartości prawidłowej.
  Uwaga: Jeśli pacjent nie jest w stanie wykonać wiarygodnej spirometrii z powodu nieprawidłowej anatomii górnych dróg oddechowych (np. tracheotomii), do oceny czynności płuc można zastosować 6-minutowy test marszu.
  Pacjenci muszą być w stanie przejść dystans co najmniej 80% przewidywanego dla wieku i płci bez dowodów niedotlenienia w jakimkolwiek momencie testu (tj. saturacja tlenu krwi obwodowej [SpO2] musi pozostać ≥ 89%).

  • Pacjenci muszą ukończyć lub przerwać leczenie systemowe ≥ 21 dni przed pobraniem guza.
    Uwaga: Pacjentom wolno stosować leczenie paliatywne radioterapią lub leczenie systemowe po pobraniu guza i przed NMA-LD, ale powinno upłynąć co najmniej 7 dni między zaprzestaniem leczenia paliatywnego a rozpoczęciem NMA-LD.
  • Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich wcześniejszych TRAE związanych z leczeniem przeciwnowotworowym do stopnia ≤ 1 (zgodnie z CTCAE v5.0) z wyjątkiem bielactwa, łysienia lub neuropatii.
    Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, która jest właściwie kontrolowana (np. endokrynopatia leczona hormonalną terapią zastępczą), mogą kwalifikować się do badania niezależnie od stopnia TRAE.
  • Pacjenci w wieku rozrodczym lub ci, których partnerzy są w wieku rozrodczym, muszą być gotowi do stosowania zatwierdzonej metody wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po otrzymaniu wszystkich terapii związanych z protokołem (Załącznik C).
    Dodatkowo, mężczyźni nie mogą oddawać nasienia, a kobiety nie mogą oddawać komórek jajowych w wymaganym okresie antykoncepcji.

Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują:

• Połączoną hormonalną antykoncepcję (zawierającą estrogen i progesteron) związaną z hamowaniem owulacji: doustną, dopochwową, przezskórną.
• Hormonalną antykoncepcję zawierającą tylko progesteron związaną z hamowaniem owulacji:

doustną, iniekcyjną, implantowaną.

• Wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD)
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS)
• Obustronną okluzję jajowodów
• Wazektomię
• Prawdziwą absolutną abstynencję seksualną, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta.
  Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa owulacja, metoda objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) nie jest akceptowalna.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad allogenicznego przeszczepu narządu.

• Mieć objawowe, nieleczone przerzuty do mózgu.
  Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni z następującymi zastrzeżeniami:

  • Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, które są leczone i są stabilne przez co najmniej 7 dni, mogą zostać włączeni.
  • Pacjenci z historycznie lub niedawno leczonymi przerzutami do mózgu będą rozważani do włączenia, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny przez ≥ 2 tygodnie i nie wymaga ciągłego leczenia kortykosteroidami (>10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika).
  • Pacjenci, u których pobrano guz przed postępem choroby i u których rozwinęły się objawowe przerzuty do mózgu po pobraniu guza, powinni otrzymać odpowiednie leczenie przez ≥ 2 tygodnie i nie wymagać kortykosteroidów (>10 mg/dzień lub jego odpowiednika) na początku NMA-LD (dzień -5).
• Wymagają systemowej terapii steroidowej >10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika.
  Pacjenci otrzymujący steroidy jako terapię zastępczą w przypadku niewydolności kory nadnerczy nie są wykluczeni.
• Mieć dowody aktywnej infekcji wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej wymagającej ciągłego leczenia systemowego.
• Są w ciąży lub karmią piersią.
  Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową (B-HCG) podczas badań przesiewowych (Załącznik C).
• Mieć aktywną chorobę medyczną, która według opinii badacza stanowiłaby zwiększone ryzyko udziału w badaniu, taką jak infekcje systemowe, zaburzenia krzepnięcia lub inne aktywne poważne choroby medyczne układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub immunologicznego.
• Otrzymali żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem NMA-LD.
• Mają jakąkolwiek formę pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności [SCID] lub zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
• Mają wywiad allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub aktywną chorobę hematologiczną (taką jak przewlekła białaczka limfocytowa lub chłoniak).

• Mają wywiad nadwrażliwości na jakikolwiek składnik leków badanych.
  TIL nie powinno być podawane pacjentom ze znaną nadwrażliwością na jakikolwiek składnik formulacji autologicznego produktu TIL, w tym, ale nie ograniczając się do, następujących:

  • NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina)
  • Proleukina, aldesleukina, IL-2
  • Antybiotyki z grupy aminoglikozydów.
    Ci pacjenci mogą być uprawnieni, jeśli obecna nadwrażliwość została wykluczona.
  • Jakikolwiek składnik formulacji produktu TIL, w tym dimetylosulfotlenek (DMSO), ludzka albumina surowicza (HSA), IL-2 lub dekstran-40
• Mieli inny pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu ostatniego 1 roku (z wyjątkiem nowotworów złośliwych, które nie wymagają leczenia lub zostały radykalnie wyleczone i nie stanowią istotnego ryzyka nawrotu, w tym, ale nie ograniczając się do, raka in situ szyjki macicy, wczesnego raka skóry, w tym nieczerniakowego raka skóry; raka przewodowego in situ (DCIS) lub raka zrazikowego in situ (LCIS) piersi; śródprzewodowego raka piersi, który został leczony z intencją radykalną, w tym pacjentów, którzy są w trakcie adiuwantowego leczenia hormonalnego, raka prostaty z wynikiem Gleasona ≤ 6; lub powierzchownego raka pęcherza moczowego).