cSCCおよびMCCにおけるTIL療法

選択基準：

• 書面によるインフォームド・コンセントを提供すること。これには、試験中に集中的な支持療法が必要となる可能性があることを理解し、そのような措置を受ける意思を評価すること、および保護された健康情報の使用と開示に関する書面による許可を含みます。
• 患者は、インフォームド・コンセント文書に署名する時点で年齢が18歳以上でなければなりません。
• 患者は、組織学的または病理学的に確認されたCSCCまたはMCCの診断を有していること。 注：混合組織像は許容されます。 注：臨床的に皮膚原発（MCC）に関連している、または日光損傷によって誘発された（試験責任医師の評価による）神経内分泌癌は許容されます。
• 患者は、切除不能、再発性、または転移性疾患を有していること。
• 患者は、緩和療法として使用された場合、ICI（抗PD-1および抗PD-L1を含む）治療後の文書化された放射線学的または臨床的な疾患進行を有していること。 術前補助療法または術後補助療法としてICIを受けた患者では、最後のICI治療から6か月以内に再発が起こっていること。
• 患者は、試験責任医師の意見において、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0から2でなければなりません（付録B）。
• 患者は、TIL製造のために、短軸で予想最小直径1.5cmの少なくとも1つの切除可能な病変（または集合病変）を有していること。 注：TIL採取のために考慮される病変が以前に照射された領域内にある場合、その病変は採取前に放射線学的または臨床的な進行を示している必要があり、照射は登録の少なくとも6か月前に完了している必要があります。

• 患者は、TIL製造と生産のための腫瘍採取後、以下の考慮事項を踏まえてスクリーニング時に文書化された、RECIST v1.1で定義される少なくとも1つの残存測定可能病変、または評価可能な（放射線学的または臨床検査による）病変を有することが期待されなければなりません：

  • 以前に照射された領域の病変は、それらの病変で進行が実証されておらず、照射が登録の少なくとも6か月前に完了していない限り、標的病変として選択すべきではありません。
  • 疾患部位が1か所のみの患者は、TIL採取のために部分的に切除可能な病変を有し、その病変の残りの部分が測定可能または評価可能である場合に登録することができます。

• 患者は、以下の血液学的パラメータを有していること：

  • 絶対好中球数（ANC）≥ 1000/mm3
  • ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL、かつ過去7日以内に濃厚赤血球輸血を受けていないこと。
  • 血小板数 ≥ 100,000/mm3

• 患者は、以下の検査値で適切な臓器機能を有していること：

  • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 正常上限（ULN）の3倍；肝転移を有する患者では ≤ ULNの5倍。
  • 総ビリルビン ≤ 2 mg/dL；Gilbert症候群の患者では ≤ 3 mg/dL。
  • 推定クレアチニンクリアランス（eCrCl）≥ 40 mL/分（Cockcroft-Gault式を使用、スクリーニング時）。
• 患者は、左室駆出率（LVEF）≥ 45%であり、かつNew York Heart Association（NYHA）クラス1または2でなければなりません。有意な虚血性心疾患、または臨床的に有意な不安定な不整脈を有する患者には心臓負荷試験が必要です；心臓負荷試験は、不可逆的な壁運動異常がないことを示す必要があります。 異常な心臓負荷試験を有する患者は、適切な駆出率と循環器内科のクリアランスがあれば登録されることがあります。
• 患者は、登録から2か月以内に適切な肺機能を有していること。

以下のいずれかに該当する患者は、肺機能検査（PFT）が必要です：

• 喫煙歴が ≥ 20 pack-years
• 過去2年以内に禁煙した、または現在も喫煙している。
• 慢性閉塞性肺疾患（COPD）の既往歴
• 有意な呼吸機能障害の兆候または症状がある。

気管支拡張薬投与後の必要な肺機能検査結果：

• 1秒量（FEV1）/ 努力性肺活量（FVC） > 70%。 または

• FEV1 > 予測正常値の50%。 注：異常な上気道解剖（例：気管切開）により信頼性のあるスパイロメトリーを実施できない患者では、6分間歩行試験を用いて肺機能を評価することができます。 患者は、年齢と性別に対して予測される距離の少なくとも80%を歩行でき、かつ試験中のいずれの時点でも低酸素症の証拠がない（すなわち、末梢酸素飽和度[SpO2]が ≥ 89%を維持すること）必要があります。

  • 患者は、腫瘍採取の ≥ 21日前に全身療法を完了または中止していること。 注：腫瘍採取後およびNMA-LD前の緩和放射線療法または全身療法は許容されますが、緩和治療の中止とNMA-LD開始の間に少なくとも7日間の間隔が必要です。
  • 患者は、すべての既往抗癌治療関連有害事象（TRAE）からGrade ≤ 1（CTCAE v5.0による）に回復していること、ただし白斑、脱毛症、または神経障害を除く。 適切に管理された（例えば、ホルモン補充療法による内分泌疾患治療など）不可逆的毒性を有する患者は、TRAEのグレードに関わらず試験に参加する資格がある場合があります。
  • 妊娠可能な患者、または妊娠可能なパートナーを有する患者は、治療中およびすべてのプロトコル関連療法を受けた後12か月間、承認された高度に効果的な避妊法を実践する意思がなければなりません（付録C）。 さらに、男性は必要な避妊期間中に精子を提供してはならず、女性は卵子を提供してはなりません。

承認された避妊法には以下が含まれます：

• 排卵抑制に関連する複合（エストロゲンおよびプロゲステロン含有）ホルモン避妊：経口、膣内、経皮。
• 排卵抑制に関連するプロゲステロン単独ホルモン避妊：

経口、注射、埋め込み。

• 子宮内避妊器具（IUD）
• 子宮内ホルモン放出システム（IUS）
• 両側卵管閉塞
• 精管切除
• 真の絶対的性交禁欲（これが患者の好みと通常の生活様式に沿っている場合）。 周期的禁欲（例：カレンダー排卵法、症状温熱法、排卵後法）は受け入れられません。

除外基準：

• 同種臓器移植の既往歴がある。

• 症状のある未治療の脳転移がある。 脳転移を有する患者は、以下の考慮事項で登録されることがあります：

  • 無症状の脳転移で、治療され、少なくとも7日間安定している患者は登録されることがあります。
  • 既往または最近治療された脳転移を有する患者は、患者が臨床的に安定している期間が ≥ 2週間であり、かつ患者が継続的なコルチコステロイド治療（>10 mg/日プレドニゾンまたはその同等量）を必要としない場合、登録が考慮されます。
  • 疾患進行前に腫瘍採取を受け、腫瘍採取後に症状のある脳転移を発症した患者は、適切な治療を ≥ 2週間受け、NMA-LD開始時（Day -5）にコルチコステロイド（>10 mg/日またはその同等量）を必要としないこと。
• 全身性ステロイド療法 >10 mg/日プレドニゾンまたはその同等量を必要とする。 副腎皮質機能不全の補充療法としてステロイドを受けている患者は除外されません。
• 進行中の全身治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、または真菌感染症の証拠がある。
• 妊娠中または授乳中である。 妊娠可能な女性患者は、スクリーニング時に陰性のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-HCG）検査を有している必要があります（付録C）。
• 試験責任医師の意見において、試験参加に対してリスクが増加すると考えられる活動性の医学的疾患がある、例えば全身感染症、凝固障害、または心血管系、呼吸器系、免疫系のその他の活動性主要医学的疾患。
• NMA-LD開始の28日前以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種を受けた。
• 何らかの形の原発性免疫不全症（例：重症複合免疫不全症[SCID]または後天性免疫不全症候群[AIDS]）がある。
• 同種幹細胞移植の既往歴、または活動性血液悪性腫瘍（例：慢性リンパ性白血病またはリンパ腫）がある。

• 試験薬のいずれかの成分に対する過敏症の既往歴がある。 TILは、以下のいずれかを含む（ただしこれらに限らない）、自家TIL製品製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症を有する患者には投与すべきではありません：

  • NMA-LD（シクロホスファミド、メスナ、フルダラビン）
  • プロリューキン、アルデスロイキン、IL-2
  • アミノグリコシド系抗生物質。 現在の過敏症が除外されている場合、これらの患者は適格となることがあります。
  • ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヒト血清アルブミン（HSA）、IL-2、またはデキストラン40を含むTIL製品製剤のいずれかの成分
• 過去1年以内に別の原発性悪性腫瘍がある（ただし、治療を必要としない、または根治的治療を受け、再発の有意なリスクをもたらさない悪性腫瘍を除く。これには、子宮頸部上皮内癌、早期皮膚癌（非黒色腫皮膚癌を含む）、乳房の乳管内癌（DCIS）または小葉内癌（LCIS）、根治的意図で治療された乳房の乳管内癌（アジュバントホルモン治療を受けている患者を含む）、Gleasonスコア ≤ 6の前立腺癌、または表在性膀胱癌が含まれますが、これらに限定されません）。