TIL-Therapie bei cSCC und MCC

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vorlegen, die das Verständnis beinhaltet, dass während der Studie möglicherweise intensive unterstützende Pflegemaßnahmen erforderlich sind, und die Bereitschaft zur Durchführung solcher Maßnahmen bewertet, sowie schriftliche Genehmigung zur Verwendung und Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen.
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen eine histologisch oder pathologisch bestätigte Diagnose von CSCC oder MCC haben. Hinweis: Gemischte Histologie ist erlaubt. Hinweis: Neuroendokriner Krebs, der klinisch als mit einem kutanen Primärtumor (MCC) verbunden oder durch Sonnenschäden verursacht gilt (nach Einschätzung des Prüfers), ist erlaubt.
• Patienten müssen ein nicht resektables, rezidivierendes oder metastasiertes Leiden haben.
• Patienten müssen eine dokumentierte radiologische oder klinische Krankheitsprogression nach Behandlung mit ICI (einschließlich Anti-PD-1 und Anti-PD-L1) aufweisen, wenn diese im palliativen Setting eingesetzt wurde. Bei Patienten, die ICI im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten haben, sollte das Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten ICI-Behandlung aufgetreten sein.
• Patienten müssen nach Einschätzung des Prüfers einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2 haben (Anhang B).
• Patienten müssen mindestens eine resektable Läsion (oder aggregierte Läsionen) mit einer erwarteten Mindestgröße von 1,5 cm Durchmesser in der kurzen Achse für die TIL-Produktion haben. Hinweis: Wenn eine Läsion, die für die TIL-Entnahme in Betracht gezogen wird, in einem zuvor bestrahlten Bereich liegt, muss die Läsion vor der Entnahme eine radiologische oder klinische Progression gezeigt haben, und die Bestrahlung muss mindestens 6 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein.

• Patienten müssen nach der Tumorresektion für die TIL-Herstellung und -Produktion voraussichtlich mindestens eine verbleibende messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 oder bewertbare (radiologisch oder klinisch) Läsion haben, die bei der Screening-Untersuchung dokumentiert wird, unter Berücksichtigung folgender Punkte:

  • Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen sollten nicht als Ziel-Läsionen ausgewählt werden, es sei denn, in diesen Läsionen wurde eine Progression nachgewiesen und die Bestrahlung wurde mindestens 6 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen.
  • Patienten mit nur einer Krankheitsstelle können eingeschlossen werden, wenn sie eine Läsion haben, die teilweise für die TIL-Entnahme reseziert werden kann und der verbleibende Teil der Läsion messbar oder bewertbar ist.

• Patienten müssen folgende hämatologische Parameter aufweisen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm³
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL und innerhalb von 7 Tagen keine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erhalten haben.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³

• Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion mit folgenden Laborwerten haben:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN); und für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5-fache ULN.
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL; Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 3 mg/dL.
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 40 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening.
• Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% haben und New York Heart Association (NYHA)-Klasse 1 oder 2 sein. Ein Belastungstest ist für Patienten mit signifikanter ischämischer Herzerkrankung oder klinisch signifikanten instabilen Arrhythmien erforderlich; der Belastungstest darf keine irreversible Wandbewegungsstörung zeigen. Patienten mit einem abnormalen Belastungstest können eingeschlossen werden, wenn sie eine ausreichende Ejektionsfraktion und kardiologische Freigabe haben.
• Patienten müssen innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung eine ausreichende Lungenfunktion haben.

Patienten benötigen eine Lungenfunktionsprüfung (PFT), wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Raucheranamnese von ≥ 20 Packungsjahren
• Innerhalb der letzten 2 Jahre mit dem Rauchen aufgehört oder noch Raucher.
• Anamnese einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
• Irgendwelche Anzeichen oder Symptome einer signifikanten respiratorischen Dysfunktion.

Erforderliche Lungenfunktionstestergebnisse nach Bronchodilatation:

• Forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1)/ forcierte Vitalkapazität (FVC) > 70%. Oder

• FEV1 > 50% des vorhergesagten Normalwerts. Hinweis: Wenn ein Patient aufgrund einer abnormalen oberen Atemwegsanatomie (z.B. Tracheostoma) keine zuverlässige Spirometrie durchführen kann, kann ein 6-Minuten-Gehtest zur Beurteilung der Lungenfunktion verwendet werden. Patienten müssen in der Lage sein, eine Distanz von mindestens 80% des vorhergesagten Wertes für Alter und Geschlecht zu gehen, ohne Anzeichen von Hypoxie zu irgendeinem Zeitpunkt während des Tests (d.h. periphere Sauerstoffsättigung [SpO2] muss ≥ 89% bleiben).

  • Patienten müssen eine systemische Therapie ≥ 21 Tage vor der Tumorresektion abgeschlossen oder abgesetzt haben. Hinweis: Patienten dürfen nach der Tumorresektion und vor NMA-LD palliative Strahlentherapie oder systemische Therapie erhalten, aber es sollten mindestens 7 Tage zwischen dem Absetzen der palliativen Behandlung und dem Beginn von NMA-LD liegen.
  • Patienten müssen sich von allen vorherigen antitumoralen TRAEs auf Grad ≤ 1 (gemäß CTCAE v5.0) erholt haben, mit Ausnahme von Vitiligo, Alopezie oder Neuropathie. Patienten mit irreversibler Toxizität, die angemessen behandelt wird (z.B. Endokrinopathie mit Hormonersatztherapie), können unabhängig vom Grad der TRAEs für die Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit Kinderwunschpotenzial oder solche mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial müssen bereit sein, während der Behandlung und für 12 Monate nach Erhalt aller studienbezogenen Therapien eine zugelassene Methode der hochwirksamen Empfängnisverhütung zu praktizieren (Anhang C). Zusätzlich dürfen Männer während der erforderlichen Kontrazeptionszeit keine Spermien und Frauen keine Eizellen spenden.

Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen:

• Kombinierte (Östrogen- und Progesteron-haltige) hormonelle Verhütungsmittel mit Ovulationshemmung: oral, intravaginal, transdermal.
• Nur Progesteron-haltige hormonelle Verhütungsmittel mit Ovulationshemmung:

oral, injizierbar, implantierbar.

• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilaterale Tubenokklusion
• Vasektomie
• Wahrhafte absolute sexuelle Enthaltsamkeit, wenn dies im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Patienten steht. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-Ovulation, symptothermal, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

• Eine Anamnese mit allogener Organtransplantation haben.

• Symptomatische unbehandelte Hirnmetastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen können unter folgenden Überlegungen eingeschlossen werden:

  • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die behandelt und mindestens 7 Tage stabil waren, können eingeschlossen werden.
  • Patienten mit historisch oder kürzlich behandelten Hirnmetastasen werden für die Einschreibung in Betracht gezogen, wenn der Patient klinisch stabil für ≥ 2 Wochen ist und keine laufende Kortikosteroid-Behandlung (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) benötigt.
  • Patienten, bei denen vor der Krankheitsprogression eine Tumorresektion durchgeführt wurde und die danach symptomatische Hirnmetastasen entwickeln, sollten ≥ 2 Wochen angemessen behandelt worden sein und zu Beginn von NMA-LD (Tag -5) keine Kortikosteroide (>10 mg/Tag oder Äquivalent) benötigen.
• Systemische Steroidtherapie >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent benötigen. Patienten, die Steroide als Ersatztherapie für Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
• Anzeichen einer aktiven viralen, bakteriellen oder Pilzinfektion haben, die eine laufende systemische Behandlung erfordert.
• Schwanger oder stillend sind. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial müssen beim Screening einen negativen Beta-humanes Choriongonadotropin (B-HCG)-Test haben (Anhang C).
• Eine aktive medizinische Erkrankung haben, die nach Einschätzung des Prüfers ein erhöhtes Risiko für die Studienteilnahme darstellen würde, wie systemische Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere aktive größere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems.
• Innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von NMA-LD eine Lebend- oder attenuierte Impfung erhalten haben.
• Eine Form von primärem Immundefekt haben (z.B. schwerer kombinierter Immundefekt [SCID] oder erworbenes Immundefektsyndrom [AIDS]).
• Eine Anamnese mit allogener Stammzelltransplantation oder aktiver hämatologischer Malignität (wie chronischer lymphatischer Leukämie oder Lymphom) haben.

• Eine Anamnese mit Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Studienmedikamente haben. TIL sollte nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der autologen TIL-Produktformulierung verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer der folgenden:

  • NMA-LD (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin)
  • Proleukin, Aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika der Aminoglykosid-Gruppe. Diese Patienten können berechtigt sein, wenn eine aktuelle Überempfindlichkeit ausgeschlossen wurde.
  • Eine Komponente der TIL-Produktformulierung, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Humanalbumin (HSA), IL-2 oder Dextran-40
• Innerhalb des vorherigen Jahres ein anderes primäres Malignom gehabt haben (außer Malignomen, die keine Behandlung erfordern oder kurativ behandelt wurden und kein signifikantes Rezidivrisiko darstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carcinoma in situ der Zervix, Frühstadium-Hautkrebs, einschließlich nicht-melanomatöser Hautkrebs; duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) der Brust; intraduktales Karzinom der Brust, das mit kurativer Absicht behandelt wurde, einschließlich Patienten, die sich unter adjuvanter Hormontherapie befinden, Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6; oder oberflächlicher Blasenkrebs).