Réponse immunitaire unicellulaire à l'ingestion contrôlée de gluten dans la maladie cœliaque pédiatrique (CELLiomicS)
Étude unicellulaire de la réponse immunitaire systémique à l'ingestion contrôlée de gluten dans la maladie cœliaque pédiatrique
Cette étude examine comment le système immunitaire des enfants atteints de la maladie cœliaque réagit à de petites quantités contrôlées de gluten. Les enfants suivant un régime strict sans gluten sont assignés au hasard à recevoir soit un placebo, 50 mg de gluten, soit 5 g de gluten une fois par jour pendant trois jours, simulant une exposition accidentelle réelle ou une transgression alimentaire. Des échantillons de sang sont prélevés au jour 1 (avant la prise de gluten) et au jour 8 (cinq jours après la dernière dose). Des échantillons de selles et d'urine sont également collectés pour des analyses complémentaires.
En utilisant le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire, le séquençage des récepteurs des cellules T, le profilage des microARN et la métabolomique exploratoire, l'étude vise à caractériser les changements dans les populations de cellules immunitaires et l'expression génique après l'exposition au gluten. L'objectif est de déterminer si même de très petites quantités de gluten induisent des réponses immunitaires systémiques mesurables et si ces réponses diffèrent selon la dose administrée. Comprendre ces mécanismes pourrait soutenir le développement de nouveaux biomarqueurs et améliorer la prise en charge clinique de la maladie cœliaque pédiatrique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La maladie cœliaque est une entéropathie chronique à médiation immunitaire déclenchée par l'ingestion de gluten chez des individus génétiquement prédisposés. Chez les patients pédiatriques, l'adhésion stricte à un régime sans gluten (RSG) conduit à la récupération muqueuse et à l'amélioration clinique ; cependant, le paysage immunologique systémique lors d'un RSG à long terme reste incomplètement compris. L'exposition accidentelle au gluten est fréquente dans la vie quotidienne et peut déclencher une activation immunitaire infraclinique même en l'absence de symptômes évidents. Les conséquences biologiques de ces expositions à faible dose, en particulier au niveau cellulaire unique, ne sont pas entièrement caractérisées chez les enfants.
CELLiomicS (Réponse immunitaire à l'échelle cellulaire unique à l'ingestion contrôlée de gluten dans la maladie cœliaque pédiatrique) est une étude clinique randomisée, contrôlée, à groupes parallèles conçue pour caractériser les réponses immunitaires systémiques à l'ingestion contrôlée de gluten chez des patients pédiatriques atteints de maladie cœliaque établie. Les participants éligibles sont des enfants âgés de 8 à 14 ans qui ont suivi un RSG strict pendant au moins 18 mois avant l'inclusion. L'étude prévoit de recruter environ 45 participants avec une maladie cœliaque confirmée par biopsie ou sérologie.
Les participants sont randomisés en trois groupes d'intervention : placebo, 50 mg de gluten, ou 5 g de gluten. Les doses de gluten sélectionnées représentent deux scénarios cliniquement pertinents : (1) l'exposition accidentelle de faible niveau (50 mg), et (2) la transgression diététique (5 g), toutes deux en dessous du seuil typiquement requis pour provoquer une rechute sérologique. Le gluten ou le placebo est administré une fois par jour les jours 1, 2 et 3. Des échantillons sanguins sont prélevés le jour 1 (ligne de base) et le jour 8 (cinq jours après la dernière dose). Des échantillons de selles et d'urine sont également collectés aux mêmes moments pour des analyses complémentaires, incluant les peptides immunogènes du gluten fécaux (GIP) et des métabolomiques exploratoires.
Les cellules mononucléées du sang périphérique sont traitées pour un profilage immunitaire haute dimension en utilisant le séquençage d'ARN à l'échelle cellulaire unique et le séquençage du récepteur des cellules T (TCR) (10x Genomics). Ces analyses permettent de caractériser la composition des cellules immunitaires, l'activité transcriptionnelle et la dynamique clonale des cellules T avant et après l'épreuve au gluten. De plus, l'expression des microARN exosomaux est évaluée conformément à l'amendement du comité d'éthique SICEIA-2025-001434, et un profilage métabolomique non ciblé des échantillons de sang, de selles et d'urine est réalisé pour explorer les signatures métaboliques systémiques associées à l'exposition au gluten.
L'objectif principal est d'identifier les changements transcriptionnels et cellulaires induits par le gluten dans les cellules immunitaires périphériques entre la ligne de base (jour 1) et la période post-intervention (jour 8). Les objectifs secondaires incluent : (1) évaluer l'activation immunitaire dose-dépendante ; (2) identifier les sous-ensembles de cellules immunitaires et les programmes d'expression génique associés à différentes quantités de gluten ; (3) caractériser les altérations du répertoire TCR suite à l'exposition au gluten ; (4) évaluer la variabilité interindividuelle des réponses immunitaires ; (5) analyser les changements des microARN exosomaux ; et (6) identifier les signatures métabolomiques associées à l'ingestion de gluten.
En fournissant une vue haute résolution de l'activation immunitaire systémique suite à l'ingestion contrôlée de gluten, cette étude vise à approfondir la compréhension de l'impact biologique de l'exposition réelle au gluten dans la maladie cœliaque pédiatrique et à soutenir le développement de nouveaux biomarqueurs pour la surveillance diététique et la prise en charge clinique personnalisée.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Rafael Martín Masot, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +34 951290000
- E-mail: rafammgr@uma.es
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Lara María Bossini Castillo, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +34 663148283
- E-mail: lbossinicastillo@ugr.es
Lieux d'étude
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Málaga, Espagne, 29010
- Recrutement
- Hospital Regional Universitario de Málaga
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Contact:
- Rafael Martín Masot, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +34 951 290 000
- E-mail: rafammgr@uma.es
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Contact:
- Lara María Bossini Castillo, MD, PhD
- E-mail: lbossinicastillo@ugr.es
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Chercheur principal:
- Rafael Martín Masot, MD, PhD
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Chercheur principal:
- Lara María Bossini Castillo, MD, PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge de 8 à 14 ans à l'entrée dans l'étude.
- Diagnostic de maladie cœliaque selon les critères ESPGHAN 2020.
- Au moins 18 mois sous régime sans gluten (RSG) strict.
- Adhésion adéquate au RSG, démontrée par des peptides immunogènes du gluten (GIP) fécaux négatifs avant l'inclusion.
- Asymptomatique sur le plan gastro-intestinal au cours des semaines précédentes.
- Capacité à avaler la préparation de gluten/placebo.
- Consentement éclairé écrit des parents/tuteurs légaux et assentiment de l'enfant.
Critères d'exclusion :
- Obésité définie comme un IMC ≥ 95e percentile selon les critères de l'OMS.
- Maladie inflammatoire de l'intestin ou diabète sucré diagnostiqué.
- Maladie infectieuse aiguë au moment de l'inclusion.
- Maladie chronique hépatique, pulmonaire, rénale ou rhumatologique.
- Antécédents de réactions aiguës sévères à une ingestion accidentelle de gluten.
- Utilisation de corticostéroïdes oraux ou d'une thérapie immunosuppressive au cours des 3 derniers mois.
- Toute condition qui, de l'avis des investigateurs, pourrait contre-indiquer la participation ou compromettre l'intégrité de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Groupe placebo
Les participants reçoivent une préparation placebo une fois par jour les jours 1, 2 et 3. Des échantillons de sang sont prélevés le jour 1 (ligne de base) et le jour 8 (post-intervention).
Les participants et les évaluateurs restent en aveugle quant à la répartition.
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Préparation placebo identique en apparence et en calendrier d'administration aux doses de gluten.
Administrée une fois par jour les jours 1, 2 et 3. Utilisée comme comparateur.
Les participants et les évaluateurs restent aveugles à l'attribution.
En plus des échantillons sanguins, des échantillons de selles et d'urine seront collectés pour des analyses complémentaires (y compris les peptides immunogènes du gluten fécaux (GIP) et des dosages métabolomiques exploratoires)
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Expérimental: Gluten à faible dose (50 mg)
Les participants reçoivent 50 mg de gluten une fois par jour les jours 1, 2 et 3, simulant une exposition accidentelle de faible niveau.
Des échantillons sanguins sont prélevés le jour 1 (ligne de base) et le jour 8 (post-intervention).
Les participants et les évaluateurs restent en aveugle quant à l'attribution.
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En plus des échantillons sanguins, des échantillons de selles et d'urine seront collectés pour des analyses complémentaires (y compris les peptides immunogènes du gluten fécaux (GIP) et des dosages métabolomiques exploratoires)
Les participants reçoivent 50 mg de gluten une fois par jour les jours 1, 2 et 3.
Cette dose simule une exposition accidentelle à de faibles niveaux de gluten chez les enfants atteints de la maladie cœliaque.
Les participants et les évaluateurs restent en aveugle quant à l'attribution.
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Expérimental: Gluten à haute dose (5 g)
Les participants reçoivent 5 g de gluten une fois par jour les jours 1, 2 et 3, simulant un écart alimentaire.
Des échantillons sanguins sont prélevés le jour 1 (ligne de base) et le jour 8 (post-intervention).
Les participants et les évaluateurs restent en aveugle quant à l'allocation.
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En plus des échantillons sanguins, des échantillons de selles et d'urine seront collectés pour des analyses complémentaires (y compris les peptides immunogènes du gluten fécaux (GIP) et des dosages métabolomiques exploratoires)
Les participants reçoivent 5 g de gluten une fois par jour les jours 1, 2 et 3.
Cette dose simule un écart alimentaire chez les enfants atteints de la maladie cœliaque.
Les participants et les évaluateurs restent en aveugle quant à l'attribution.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'expression génique des cellules immunitaires du sang périphérique après ingestion contrôlée de gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Évolution du profil d'expression génique des cellules immunitaires du sang périphérique, mesurée par séquençage d'ARN à cellule unique (scRNA-seq), entre la valeur initiale (jour 1) et la valeur post-intervention (jour 8).
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Jour 1 à Jour 8
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Modification du répertoire des récepteurs des lymphocytes T du sang périphérique après ingestion contrôlée de gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Évolution de la diversité et de la clonalité des récepteurs des cellules T (TCR) dans les cellules T du sang périphérique, mesurée par séquençage TCR, entre la valeur initiale (Jour 1) et après l'intervention (Jour 8)
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Jour 1 à Jour 8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications dépendantes de la dose dans l'expression des gènes immunitaires après exposition au gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Variation par rapport à la valeur initiale (Jour 1) jusqu'à post-intervention (Jour 8) des niveaux d'expression des gènes liés à l'immunité mesurés par séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq), en comparant les groupes placebo, 50 mg de gluten et 5 g de gluten.
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Jour 1 à Jour 8
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Modifications dépendantes de la dose de la clonalité du répertoire des récepteurs des cellules T après exposition au gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Variation de la ligne de base (Jour 1) à post-intervention (Jour 8) de la clonalité et de la diversité du récepteur des cellules T (TCR) mesurées par séquençage TCR, comparant les groupes placebo, 50 mg de gluten et 5 g de gluten.
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Jour 1 à Jour 8
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Variabilité interindividuelle de l'expression des gènes immunitaires en réponse à l'exposition au gluten chez les participants
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Variabilité interindividuelle des changements entre la valeur de base (jour 1) et la période post-intervention (jour 8) dans les profils d'expression des gènes immunitaires mesurés par séquençage d'ARN à cellule unique (scRNA-seq).
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Jour 1 à Jour 8
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Modifications de l'expression des microARN exosomaux sériques après exposition au gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Changement par rapport à la valeur initiale (jour 1) jusqu'à la période post-intervention (jour 8) dans les niveaux d'expression des microARN exosomaux sériques.
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Jour 1 à Jour 8
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Changements dans les profils métabolomiques après exposition au gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Évolution par rapport à la valeur initiale (Jour 1) jusqu'à la période post-intervention (Jour 8) dans les profils métabolomiques non ciblés mesurés dans les échantillons de sang, de selles et d'urine.
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Jour 1 à Jour 8
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Modifications des proportions des types de cellules immunitaires du sang périphérique après exposition au gluten
Délai: Jour 1 à Jour 8
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Variation entre la valeur de base (jour 1) et post-intervention (jour 8) dans les proportions relatives des types de cellules immunitaires identifiés dans le sang périphérique par séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq).
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Jour 1 à Jour 8
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Rafael Martín Masot, MD, PhD, Hospital Regional Universitario de Málaga / IBIMA-BIONAND
- Chercheur principal: Lara María Bossini Castillo, MD, PhD, IBS Granada
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies intestinales
- Maladies du système immunitaire
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Syndromes de malabsorption
- Maladies nutritionnelles et métaboliques
- Maladies auto-immunes
- Maladie coeliaque
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Phénomènes physiologiques du système digestif
- Système digestif et phénomènes physiologiques oraux
- Protéines végétales
- Prolamines
- Protéines de Céréales
- Protéines de stockage des graines
- Défécation
- Glutens
Autres numéros d'identification d'étude
- PI-0070-2024
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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