Utilisation de la technologie du jumeau numérique et des systèmes d'aide à la décision clinique pour améliorer la détection précoce, le traitement personnalisé et la surveillance à long terme des patients sur l'ensemble du spectre de la stéatopathie métabolique associée à une maladie du foie (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Glossaire CT : Tomodensitométrie CVD : Maladie cardio-vasculaire HCC : Carcinome hépatocellulaire MASH : Stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique MASLD : Maladie hépatique stéatosique associée à une dysfonction métabolique IRM : Imagerie par résonance magnétique TEP : Tomographie par émission de positons SLD : Maladie hépatique stéatosique TACE : Chimio-embolisation trans-artérielle TARE : Radio-embolisation trans-artérielle TIPS : Dérivation porto-systémique intrahépatique transjugulaire US : Échographie USE : Élastographie par ultrasons VCTE : Élastographie transitoire contrôlée par vibration

2. - Description de l'étude clinique

   La cohorte rétrospective ARTEMIS répond à la définition d'une « collecte rétrospective et analyse de données de santé obtenues auprès de patients individuels ou de personnes en bonne santé afin de répondre à des questions scientifiques liées à la compréhension, la prévention, le diagnostic, la surveillance ou le traitement d'une maladie, d'un trouble mental ou d'une affection physique » telle que définie dans le programme de travail de cet appel. En tant que telle, la définition d'une étude clinique telle que définie par le Règlement 536/2014 (sur les médicaments) n'est pas applicable dans le cadre de notre étude.

   La cohorte servira aux objectifs principaux suivants :

   • Développer et valider des modèles d'apprentissage automatique ou mécanistes pouvant prédire l'évolution des maladies hépatiques, en particulier la MASLD à divers stades (cas d'utilisation 1 et 2), et le résultat de certaines interventions ou thérapies (cas d'utilisation 3 et 4).
   • Identifier de nouvelles corrélations ou valider des corrélations suspectées entre des observations, interventions et résultats spécifiques, en particulier les complications cardiovasculaires.

3. - Justification de l'étude La maladie hépatique stéatosique associée à une dysfonction métabolique (MASLD) est actuellement la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde, représentant une prévalence mondiale de 25,24 % (2). Son histoire naturelle reste floue, compte tenu des multiples voies par lesquelles la progression de la maladie se produit (3), ainsi que du manque d'études populationnelles abordant son pronostic à long terme (4). Dans une tentative d'atténuer la rareté de données de qualité sur l'histoire naturelle de la MASLD (5) et d'améliorer les soins aux patients, le projet ARTEMIS envisage de constituer une cohorte longitudinale comprenant des patients à divers stades des maladies hépatiques, avec un accent sur la MASLD (cas d'utilisation 1 et 2).

   Étant donné l'hétérogénéité remarquable sous-jacente aux mécanismes de la MASLD, le déploiement de modèles computationnels a gagné en popularité au sein de la communauté scientifique, comme moyen efficace de démêler ce sujet complexe (6). En particulier, la compréhension du métabolisme hépatique humain joue un rôle clé vers une compréhension plus approfondie des principaux facteurs qui régissent la progression de la maladie. En tant que telle, les modèles mécanistes jouent un rôle majeur dans la représentation de la complexité inhérente au foie et au système gastro-entérologique. De manière complémentaire, les modèles d'apprentissage automatique devraient répondre à des questions plus précises liées aux différents stades de la maladie et aux comorbidités associées, permettant ainsi la prédiction du diagnostic et du pronostic, ainsi que la stratification du risque, sur la base de paramètres spécifiques à chaque sous-population.

   À cet égard, la cohorte ARTEMIS sera utilisée pour tester de nouvelles hypothèses, ainsi que pour entraîner, valider et évaluer la performance des modèles computationnels - y compris les modèles d'apprentissage automatique, les modèles mécanistes et leurs associations - visant à améliorer la prise en charge des patients atteints de MASLD. La cohorte ARTEMIS intégrera des données multisources rétrospectives pour les patients atteints de MASLD le long du spectre de la maladie, incluant ainsi les patients atteints de MASH, de cirrhose et de HCC. La cohorte inclura des patients de 12 centres dans 7 pays. La cohorte intégrera également des données liées aux comorbidités les plus pertinentes associées à ces populations, notamment les événements cardiovasculaires.

4. - Étendue et évaluation des connaissances actuelles directement liées à la ou aux questions scientifiques à résoudre par l'étude clinique

   En plus des complexités concernant son histoire naturelle, la MASLD a été associée à un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire (MCV) et des événements cardiaques, y compris la maladie coronarienne, l'athérosclérose, l'insuffisance cardiaque et l'arythmie. Le mécanisme exact par lequel la MASLD augmente le risque de MCV n'est pas entièrement compris, mais on pense qu'il est lié à l'inflammation systémique et à la dysfonction métabolique associées à cette condition.

   Plusieurs études ont examiné la relation entre la MASLD et les événements cardiaques. Une revue systématique et méta-analyse publiée en 2016 (7) a analysé 16 cohortes prospectives et rétrospectives avec 34 043 adultes (36,3 % avec MASLD) et environ 2 600 résultats de MCV (>70 % de décès par MCV) sur une période médiane de 6,9 ans. Ils ont conclu que la MASLD est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, bien que la conception des études observationnelles n'ait pas permis de tirer des inférences causales définitives.

   Il existe un consensus selon lequel les patients atteints de MASLD devraient être étroitement surveillés pour les facteurs de risque cardiovasculaire et pris en charge en conséquence pour réduire leur risque de développer une MCV. Néanmoins, étant donné la prévalence actuellement élevée de la maladie et sa croissance attendue, une telle surveillance pourrait énormément solliciter les systèmes de santé publique.

   Des solutions aidant à stratifier les patients atteints de MASLD présentant un risque plus élevé de subir des événements cardiovasculaires sont nécessaires. La cohorte ARTEMIS vise à soutenir le développement de ce type de solutions, basées sur des modèles computationnels avancés.

5. - Objectif(s) de l'étude clinique

Le projet ARTEMIS envisage de consolider un modèle virtuel holistique permettant, d'une part, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans la progression de la MASLD, ainsi que la prédiction d'événements cardiovasculaires à différents stades de la maladie. À cet égard, 4 cas cliniques seront considérés, dans lesquels des modèles mécanistes basés sur la théorie et des modèles d'IA basés sur les données seront développés et validés, individuellement ou en association, selon les questions cliniques soulevées.

L'objectif de la cohorte ARTEMIS est d'évaluer la performance des modèles mécanistes et basés sur l'IA qui seront déployés dans les différents cas cliniques, sur la base de leur sensibilité et spécificité respectives.