Använda Digital Twin-teknik och kliniska beslutsstödssystem för att förbättra tidig upptäckt, personanpassad behandling och långsiktig övervakning av patienter över hela spektrumet av metabolt associerad fettleversjukdom (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Ordlista CT : Datortomografi CVD : Hjärt-kärlsjukdom HCC : Hepatocellulärt karcinom MASH : Metabola dysfunktions-associerad steatohepatit MASLD : Metabola dysfunktions-associerad steatos i levern MRI : Magnetresonanstomografi PET : Positronemissionstomografi SLD : Steatos i levern TACE : Transarteriell kemoembolisering TARE : Transarteriell radioembolisering TIPS : Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt US : Ultraljud USE : Ultraljudselastografi VCTE : Vibrationsstyrd transient elastografi

2. - Beskrivning av den kliniska studien

   ARTEMIS retrospektiva kohort svarar mot definitionen av en "retrospektiv insamling och analys av hälso- och sjukvårdsdata från enskilda patienter eller friska personer för att besvara vetenskapliga frågor relaterade till förståelse, förebyggande, diagnos, övervakning eller behandling av en sjukdom, psykisk sjukdom eller fysiskt tillstånd" enligt definitionen i detta anslags arbetsprogram. Därmed är definitionen av en klinisk studie enligt förordning 536/2014 (om läkemedel) inte tillämplig inom ramen för vår studie.

   Kohorten kommer att tjäna följande huvudmål:

   • Att utveckla och validera maskininlärnings- eller mekanistiska modeller som kan förutsäga utvecklingen av leversjukdomar, särskilt MASLD i olika stadier (användningsfall 1 och 2), och resultatet av vissa interventioner eller terapier (användningsfall 3 och 4).
   • Att identifiera nya korrelationer eller validera misstänkta korrelationer mellan specifika observationer, interventioner och utfall, särskilt hjärt-kärlkomplikationer.

3. - Studie motivering Metabola dysfunktions-associerad steatos i levern (MASLD) är för närvarande den vanligaste kroniska leversjukdomen världen över, med en global prevalens på 25,24% (2). Dess naturliga förlopp förblir oklart, på grund av de många vägar genom vilka sjukdomsprogressionen sker (3), såväl som bristen på populationsbaserade studier som behandlar dess långsiktiga prognos (4). Som ett försök att mildra bristen på kvalitetsdata om MASLD:s naturliga förlopp (5) och för att förbättra patientvården, avser ARTEMIS-projektet att bilda en longitudinell kohort bestående av patienter i olika stadier av leversjukdomar, med tonvikt på MASLD (användningsfall 1 och 2).

   Med tanke på den anmärkningsvärda heterogeniteten som ligger till grund för MASLD-mekanismer, har användningen av beräkningsmodeller blivit allt populärare inom det vetenskapliga samfundet, som ett effektivt sätt att reda ut detta invecklade ämne (6). Särskilt förståelsen av den mänskliga leverns metabolism spelar en nyckelroll för en djupare förståelse av de huvudsakliga drivkrafterna som styr sjukdomsprogression. Därmed spelar mekanistiska modeller en stor roll i representationen av den komplexitet som är inneboende i levern och gastroenterologisystemet. På ett komplementärt sätt förväntas maskininlärningsmodeller besvara mer precisa frågor relaterade till olika stadier av sjukdomen och relaterade komorbiditeter, vilket därmed möjliggör förutsägelse av diagnos och prognos, såväl som riskstratifiering, baserat på parametrar som är specifika för varje subpopulation.

   Med detta i åtanke kommer ARTEMIS-kohorten att användas för att testa nya hypoteser, såväl som att träna, validera och utvärdera prestandan hos beräkningsmodeller – inklusive maskininlärningsmodeller, mekanistiska modeller och kombinationer av dessa – med målet att förbättra behandlingen av MASLD-patienter. ARTEMIS-kohorten kommer att inkludera retrospektiva data från flera källor för MASLD-patienter längs hela sjukdomsspektrat, vilket därmed inkluderar patienter med MASH, cirros och HCC. Kohorten kommer att inkludera patienter från 12 centra i 7 länder. Kohorten kommer även att inkludera data relaterade till de mest relevanta komorbiditeterna associerade med dessa populationer, framför allt hjärt-kärlhändelser.

4. - Omfattning och utvärdering av nuvarande kunskap direkt kopplad till de vetenskapliga frågor som ska besvaras av den kliniska studien

   Förutom komplexiteterna kring dess naturliga förlopp har MASLD associerats med en ökad risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom (CVD) och hjärt-händelser, inklusive kranskärlssjukdom, ateroskleros, hjärtsvikt och arytmi. Den exakta mekanismen genom vilken MASLD ökar risken för CVD är inte fullt ut förstådd, men tros vara relaterad till den systemiska inflammationen och den metabola dysfunktionen associerad med tillståndet.

   Flera studier har undersökt förhållandet mellan MASLD och hjärt-händelser. En systematisk översikt och meta-analys publicerad 2016 (7), analyserade 16 prospektiva och retrospektiva kohorter med 34 043 vuxna individer (36,3% med MASLD) och cirka 2 600 CVD-utfall (>70% CVD-dödsfall) över en medianperiod på 6,9 år. De drog slutsatsen att MASLD är associerad med en ökad risk för dödliga och icke-dödliga CVD-händelser, även om designen av observationsstudierna inte tillät att dra definitiva kausala slutsatser.

   Det råder konsensus om att MASLD-patienter bör noggrant övervakas för hjärt-kärlriskfaktorer och hanteras därefter för att minska deras risk att utveckla CVD. Ändå, med tanke på sjukdomens nuvarande höga prevalens och dess förväntade tillväxt, kan sådan övervakning orsaka enorm påfrestning på de offentliga hälso- och sjukvårdssystemen.

   Lösningar som hjälper till att stratifiera de MASLD-patienter med högre risk att drabbas av hjärt-kärlhändelser, behövs. ARTEMIS-kohorten syftar till att bistå utvecklingen av denna typ av lösningar, baserade på avancerade beräkningsmodeller.

5. - Mål för den kliniska studien

ARTEMIS-projektet avser att konsolidera en holistisk virtuell modell som möjliggör, å ena sidan, en bättre förståelse av de underliggande mekanismerna involverade i MASLD-progression, såväl som förutsägelse av hjärt-kärlhändelser i olika stadier av sjukdomen. Med detta i åtanke kommer 4 kliniska fall att övervägas, där teoretiskt baserade mekanistiska och datadrivna AI-modeller kommer att utvecklas och valideras, antingen individuellt eller i kombination, beroende på de kliniska frågor som ställs.

Syftet med ARTEMIS-kohorten är att bedöma prestandan hos mekanistiska och AI-baserade modeller som kommer att implementeras i de olika kliniska fallen, baserat på deras respektive sensitivitet och specificitet.