Einsatz von Digital-Twin-Technologie und klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen zur Verbesserung der Früherkennung, personalisierten Behandlung und Langzeitüberwachung von Patienten im gesamten Spektrum der metabolisch-assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Glossar CT: Computertomographie CVD: Herz-Kreislauf-Erkrankung HCC: Hepatozelluläres Karzinom MASH: Metabolisch assoziierte Steatohepatitis MASLD: Metabolisch assoziierte Steatotische Lebererkrankung MRI: Magnetresonanztomographie PET: Positronen-Emissions-Tomographie SLD: Steatotische Lebererkrankung TACE: Transarterielle Chemoembolisation TARE: Transarterielle Radioembolisation TIPS: Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt US: Ultraschall USE: Ultraschall-Elastographie VCTE: Vibrationskontrollierte transiente Elastographie

2. - Beschreibung der klinischen Studie

   Die retrospektive ARTEMIS-Kohorte entspricht der Definition einer "retrospektiven Sammlung und Analyse von Gesundheitsdaten, die von einzelnen Patienten oder gesunden Personen gewonnen wurden, um wissenschaftliche Fragen im Zusammenhang mit dem Verständnis, der Prävention, Diagnose, Überwachung oder Behandlung einer Krankheit, psychischen Erkrankung oder körperlichen Erkrankung zu beantworten", wie sie im Arbeitsprogramm dieses Aufrufs definiert ist. Daher ist die Definition einer klinischen Studie gemäß Verordnung 536/2014 (über Arzneimittel) im Rahmen unserer Studie nicht anwendbar.

   Die Kohorte dient den folgenden Hauptzielen:

   • Entwicklung und Validierung von maschinellen Lern- oder mechanistischen Modellen, die die Entwicklung von Lebererkrankungen, insbesondere MASLD in verschiedenen Stadien (Anwendungsfälle 1 und 2), und den Ausgang bestimmter Interventionen oder Therapien (Anwendungsfälle 3 und 4) vorhersagen können.
   • Identifizierung neuer Korrelationen oder Validierung vermuteter Korrelationen zwischen spezifischen Beobachtungen, Interventionen und Ergebnissen, insbesondere kardiovaskulären Komplikationen.

3. - Studienbegründung Die metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist derzeit die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit mit einer globalen Prävalenz von 25,24% (2). Ihre natürliche Geschichte bleibt unklar, angesichts der vielfältigen Wege, über die die Krankheitsprogression stattfindet (3), sowie des Mangels an bevölkerungsbasierten Studien, die ihre Langzeitprognose untersuchen (4). Um den Mangel an qualitativ hochwertigen Daten zur natürlichen Geschichte von MASLD (5) zu verringern und die Patientenversorgung zu verbessern, plant das ARTEMIS-Projekt, eine longitudinale Kohorte aus Patienten in verschiedenen Stadien von Lebererkrankungen mit Schwerpunkt auf MASLD (Anwendungsfälle 1 und 2) zu bilden.

   Angesichts der bemerkenswerten Heterogenität, die den MASLD-Mechanismen zugrunde liegt, hat der Einsatz von Computermodellen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft an Popularität gewonnen, als effektives Mittel, um dieses komplexe Thema zu entschlüsseln (6). Insbesondere spielt das Verständnis des menschlichen Leberstoffwechsels eine Schlüsselrolle für ein tieferes Verständnis der Haupttreiber, die die Krankheitsprogression bestimmen. In diesem Sinne spielen mechanistische Modelle eine wichtige Rolle bei der Darstellung der Komplexität, die der Leber und dem gastroenterologischen System inhärent ist. Ergänzend dazu wird erwartet, dass maschinelle Lernmodelle präzisere Fragen zu verschiedenen Krankheitsstadien und damit verbundenen Komorbiditäten beantworten, wodurch die Vorhersage von Diagnose und Prognose sowie Risikostratifizierung basierend auf Parametern ermöglicht wird, die für jede Subpopulation spezifisch sind.

   Vor diesem Hintergrund wird die ARTEMIS-Kohorte verwendet, um neue Hypothesen zu testen sowie die Leistung von Computermodellen – einschließlich maschineller Lernmodelle, mechanistischer Modelle und deren Kombinationen – zu trainieren, zu validieren und zu bewerten, die darauf abzielen, das Management von MASLD-Patienten zu verbessern. Die ARTEMIS-Kohorte wird retrospektive Multiquellendaten für MASLD-Patienten über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg einbeziehen, einschließlich MASH-, Zirrhose- und HCC-Patienten. Die Kohorte umfasst Patienten aus 12 Zentren in 7 Ländern. Die Kohorte wird auch Daten zu den wichtigsten mit diesen Populationen assoziierten Komorbiditäten einbeziehen, insbesondere kardiovaskuläre Ereignisse.

4. - Umfang und Bewertung des aktuellen Wissens, das direkt mit den wissenschaftlichen Frage(n) verbunden ist, die durch die klinische Studie beantwortet werden sollen

   Zusätzlich zu den Komplexitäten bezüglich ihrer natürlichen Geschichte wurde MASLD mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und kardialen Ereignissen in Verbindung gebracht, einschließlich koronarer Herzkrankheit, Atherosklerose, Herzinsuffizienz und Arrhythmie. Der genaue Mechanismus, durch den MASLD das CVD-Risiko erhöht, ist nicht vollständig verstanden, wird aber auf die systemische Entzündung und metabolische Dysfunktion zurückgeführt, die mit der Erkrankung einhergehen.

   Mehrere Studien haben die Beziehung zwischen MASLD und kardialen Ereignissen untersucht. Eine systematische Übersicht und Metaanalyse aus dem Jahr 2016 (7) analysierte 16 prospektive und retrospektive Kohorten mit 34.043 erwachsenen Personen (36,3% mit MASLD) und etwa 2.600 CVD-Ergebnissen (>70% CVD-Todesfälle) über einen Medianzeitraum von 6,9 Jahren. Sie kamen zu dem Schluss, dass MASLD mit einem erhöhten Risiko für tödliche und nicht-tödliche CVD-Ereignisse verbunden ist, obwohl das Design der Beobachtungsstudien keine definitiven kausalen Schlussfolgerungen zuließ.

   Es besteht Konsens darüber, dass MASLD-Patienten eng auf kardiovaskuläre Risikofaktoren überwacht und entsprechend behandelt werden sollten, um ihr Risiko für die Entwicklung von CVD zu reduzieren. Angesichts der derzeit hohen Prävalenz der Erkrankung und ihres erwarteten Wachstums könnte eine solche Überwachung die öffentlichen Gesundheitssysteme jedoch enorm belasten.

   Es werden Lösungen benötigt, die helfen, jene MASLD-Patienten mit höherem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu stratifizieren. Die ARTEMIS-Kohorte zielt darauf ab, die Entwicklung dieser Art von Lösungen auf Basis fortschrittlicher Computermodelle zu unterstützen.

5. - Ziel(e) der klinischen Studie

Das ARTEMIS-Projekt plant, ein ganzheitliches virtuelles Modell zu konsolidieren, das einerseits ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der MASLD-Progression ermöglicht sowie die Vorhersage von kardiovaskulären Ereignissen in verschiedenen Krankheitsstadien. In diesem Zusammenhang werden 4 klinische Fälle betrachtet, in denen theoriebasierte mechanistische und datengesteuerte KI-Modelle entwickelt und validiert werden, entweder einzeln oder in Kombination, abhängig von den gestellten klinischen Fragen.

Das Ziel der ARTEMIS-Kohorte ist es, die Leistung mechanistischer und KI-basierter Modelle, die in den verschiedenen klinischen Fällen eingesetzt werden, basierend auf ihrer jeweiligen Sensitivität und Spezifität zu bewerten.