Utilizzo della Tecnologia del Gemello Digitale e dei Sistemi di Supporto alle Decisioni Cliniche per Migliorare il Rilevamento Precoce, il Trattamento Personalizzato e il Monitoraggio a Lungo Termine dei Pazienti Attraverso l'Intero Spettro della Malattia del Fegato Grasso Associata al Metabolismo (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Glossario TC : Tomografia Computerizzata MCV : Malattia Cardio-Vascolare CHC : Carcinoma Epatocellulare MASH : Steatoepatite associata a disfunzione metabolica MASLD : Malattia Steatosica Epatica Associata a Disfunzione Metabolica RM : Risonanza Magnetica PET : Tomografia a Emissione di Positroni SLD : Malattia Steatosica Epatica TACE : Chemioembolizzazione Trans-Arteriosa TARE : Radioembolizzazione Trans-Arteriosa TIPS : Shunt Portosistemico Intraepatico Transgiugulare US : Ecografia USE : Elastografia ecografica VCTE : Elastografia Transitoria a Vibrazione Controllata

2. - Descrizione dello Studio Clinico

   La coorte retrospettiva ARTEMIS risponde alla definizione di una "raccolta e analisi retrospettiva di dati sanitari ottenuti da singoli pazienti o persone sane al fine di affrontare questioni scientifiche relative alla comprensione, prevenzione, diagnosi, monitoraggio o trattamento di una malattia, disturbo mentale o condizione fisica" come definito nel programma di lavoro di questo bando. In quanto tale, la definizione di studio clinico come definita dal Regolamento 536/2014 (sui medicinali) non è applicabile nel quadro del nostro studio.

   La coorte servirà ai seguenti obiettivi principali:

   • Sviluppare e validare modelli di apprendimento automatico o meccanicistici in grado di prevedere l'evoluzione delle malattie epatiche, in particolare la MASLD in varie fasi (casi d'uso 1 e 2), e l'esito di alcuni interventi o terapie (casi d'uso 3 e 4).
   • Identificare nuove correlazioni o convalidare sospette correlazioni tra osservazioni specifiche, interventi ed esiti, in particolare complicanze cardiovascolari.

3. - Motivazione dello Studio La malattia steatosica epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è attualmente la malattia epatica cronica più comune a livello mondiale, con una prevalenza globale del 25,24% (2). La sua storia naturale rimane poco chiara, data la molteplicità di percorsi attraverso i quali avviene la progressione della malattia (3), nonché la carenza di studi basati sulla popolazione che ne affrontino la prognosi a lungo termine (4). Nel tentativo di alleviare la scarsità di dati di buona qualità sulla storia naturale della MASLD (5) e di migliorare l'assistenza ai pazienti, il progetto ARTEMIS prevede di costituire una coorte longitudinale comprendente pazienti in varie fasi delle malattie epatiche, con enfasi sulla MASLD (casi d'uso 1 e 2).

   Data la notevole eterogeneità sottostante ai meccanismi della MASLD, l'impiego di modelli computazionali è diventato sempre più popolare nella comunità scientifica, come mezzo efficace per svelare questo intricato argomento (6). In particolare, la comprensione del metabolismo epatico umano svolge un ruolo chiave per una comprensione più profonda dei principali fattori che governano la progressione della malattia. In tal senso, i modelli meccanicistici svolgono un ruolo importante nella rappresentazione della complessità intrinseca del fegato e del sistema gastroenterologico. In modo complementare, si prevede che i modelli di apprendimento automatico rispondano a domande più precise relative alle diverse fasi della malattia e alle comorbidità correlate, consentendo così la previsione di diagnosi e prognosi, nonché la stratificazione del rischio, sulla base di parametri specifici per ciascuna sottopopolazione.

   Alla luce di ciò, la coorte ARTEMIS sarà utilizzata per testare nuove ipotesi, nonché per addestrare, convalidare e valutare le prestazioni di modelli computazionali - inclusi modelli di apprendimento automatico, modelli meccanicistici e loro associazioni - mirati a migliorare la gestione dei pazienti con MASLD. La coorte ARTEMIS incorporerà dati retrospettivi multisorgente per pazienti con MASLD lungo lo spettro della malattia, includendo quindi pazienti con MASH, cirrosi e CHC. La coorte includerà pazienti da 12 centri in 7 paesi. La coorte incorporerà anche dati relativi alle comorbidità più rilevanti associate a queste popolazioni, in particolare eventi cardiovascolari.

4. - Estensione e valutazione delle conoscenze attuali direttamente collegate alle questioni scientifiche da risolvere mediante lo studio clinico

   Oltre alle complessità riguardanti la sua storia naturale, la MASLD è stata associata a un aumento del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (MCV) ed eventi cardiaci, inclusi malattia coronarica, aterosclerosi, insufficienza cardiaca e aritmia. Il meccanismo esatto attraverso il quale la MASLD aumenta il rischio di MCV non è completamente compreso, ma si ritiene sia correlato all'infiammazione sistemica e alla disfunzione metabolica associate alla condizione.

   Diversi studi hanno indagato la relazione tra MASLD ed eventi cardiaci. Una revisione sistematica e meta-analisi pubblicata nel 2016 (7) ha analizzato 16 coorti prospettiche e retrospettive con 34.043 individui adulti (36,3% con MASLD) e circa 2.600 esiti di MCV (>70% decessi per MCV) in un periodo mediano di 6,9 anni. Hanno concluso che la MASLD è associata a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, sebbene il disegno degli studi osservazionali non abbia permesso di trarre inferenze causali definitive.

   C'è consenso sul fatto che i pazienti con MASLD dovrebbero essere monitorati attentamente per i fattori di rischio cardiovascolare e gestiti di conseguenza per ridurre il rischio di sviluppare MCV. Tuttavia, data l'elevata prevalenza attuale della malattia e la sua crescita prevista, tale monitoraggio potrebbe stressare enormemente i sistemi sanitari pubblici.

   Sono necessarie soluzioni che aiutino a stratificare quei pazienti con MASLD a più alto rischio di subire eventi cardiovascolari. La coorte ARTEMIS mira ad assistere lo sviluppo di questo tipo di soluzioni, basate su modelli computazionali avanzati.

5. - Obiettivo(i) dello studio clinico

Il progetto ARTEMIS prevede di consolidare un modello virtuale olistico che permetta, da un lato, una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti coinvolti nella progressione della MASLD, nonché la previsione di eventi cardiovascolari in diverse fasi della malattia. Alla luce di ciò, saranno considerati 4 casi clinici, in cui verranno sviluppati e validati modelli meccanicistici basati sulla teoria e modelli di IA basati sui dati, individualmente o in associazione, a seconda delle domande cliniche sollevate.

L'obiettivo della coorte ARTEMIS è valutare le prestazioni dei modelli meccanicistici e basati su IA che verranno implementati nei diversi casi clinici, sulla base della rispettiva sensibilità e specificità.