Het gebruik van Digital Twin-technologie en Clinical Decision Support Systems om de vroege detectie, gepersonaliseerde behandeling en langdurige monitoring van patiënten over het volledige spectrum van Metabool geassocieerde leververvetting (MAFLD) te verbeteren. (ARTEMIS)

1. - Woordenlijst CT : Computertomografie CVD : Hart- en vaatziekten HCC : Hepatocellulair carcinoom MASH : Metabolische dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis MASLD : Metabolische dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte MRI : Magnetische resonantiebeeldvorming PET : Positronemissietomografie SLD : Steatotische leverziekte TACE : Transarteriële chemo-embolisatie TARE : Transarteriële radio-embolisatie TIPS : Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt US : Echografie USE : Echografie-elastografie VCTE : Trillingsgecontroleerde transiënte elastografie

2. - Beschrijving van de klinische studie

   De retrospectieve cohort van ARTEMIS voldoet aan de definitie van een "retrospectieve verzameling en analyse van gezondheidsgegevens verkregen van individuele patiënten of gezonde personen om wetenschappelijke vragen te beantwoorden met betrekking tot het begrijpen, voorkomen, diagnosticeren, monitoren of behandelen van een ziekte, psychische aandoening of lichamelijke conditie" zoals gedefinieerd in het werkprogramma van deze oproep. Als zodanig is de definitie van een klinische studie zoals gedefinieerd in Verordening 536/2014 (inzake geneesmiddelen) niet van toepassing binnen het kader van onze studie.

   De cohort zal de volgende hoofddoelen dienen:

   • Het ontwikkelen en valideren van machine learning- of mechanistische modellen die de evolutie van leverziekten kunnen voorspellen, in het bijzonder MASLD in verschillende stadia (use cases 1 en 2), en de uitkomst van bepaalde interventies of therapieën (use cases 3 en 4).
   • Het identificeren van nieuwe correlaties of het valideren van vermoedelijke correlaties tussen specifieke observaties, interventies en uitkomsten, in het bijzonder cardiovasculaire complicaties.

3. - Studie-onderbouwing Metabolische dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is momenteel de meest voorkomende chronische leverziekte wereldwijd, met een wereldwijde prevalentie van 25,24% (2). Het natuurlijk beloop blijft onduidelijk, gezien de meerdere routes waarlangs ziekteprogressie plaatsvindt (3), evenals het gebrek aan populatiegebaseerde studies die het langetermijnprognose behandelen (4). Als een poging om het tekort aan hoogwaardige gegevens over het natuurlijk beloop van MASLD (5) te verlichten en de patiëntenzorg te verbeteren, beoogt het ARTEMIS-project een longitudinale cohort samen te stellen bestaande uit patiënten in verschillende stadia van leverziekten, met de nadruk op MASLD (use cases 1 en 2).

   Gezien de opmerkelijke heterogeniteit die ten grondslag ligt aan MASLD-mechanismen, is de inzet van computationele modellen in populariteit toegenomen binnen de wetenschappelijke gemeenschap, als een effectief middel om dit ingewikkelde onderwerp te ontrafelen (6). In het bijzonder speelt het begrip van het menselijk levermetabolisme een sleutelrol bij een dieper inzicht in de belangrijkste drijvers die ziekteprogressie bepalen. Als zodanig spelen mechanistische modellen een grote rol in de weergave van de complexiteit die inherent is aan de lever en het gastro-enterologie systeem. Op een complementaire manier wordt verwacht dat machine learning-modellen reageren op meer precieze vragen met betrekking tot verschillende stadia van de ziekte en gerelateerde comorbiditeiten, waardoor de voorspelling van diagnose en prognose, evenals risicostratificatie mogelijk wordt, gebaseerd op parameters die specifiek zijn voor elke subpopulatie.

   In dit licht zal de ARTEMIS-cohort worden gebruikt om nieuwe hypothesen te testen, evenals om de prestaties van computationele modellen - inclusief machine learning-modellen, mechanistische modellen en combinaties daarvan - te trainen, valideren en evalueren, gericht op het verbeteren van het management van MASLD-patiënten. De ARTEMIS-cohort zal retrospectieve multibron-gegevens voor MASLD-patiënten over het spectrum van de ziekte bevatten, inclusief MASH-, cirrose- en HCC-patiënten. De cohort zal patiënten uit 12 centra in 7 landen omvatten. De cohort zal ook gegevens bevatten met betrekking tot de meest relevante comorbiditeiten die met deze populaties geassocieerd zijn, met name cardiovasculaire gebeurtenissen.

4. - Omvang en evaluatie van huidige kennis direct gekoppeld aan de wetenschappelijke vraag(en) die door de klinische studie beantwoord moeten worden

   Naast de complexiteiten met betrekking tot het natuurlijk beloop, is MASLD geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten (CVD) en cardiale gebeurtenissen, waaronder coronaire hartziekte, atherosclerose, hartfalen en aritmie. Het exacte mechanisme waardoor MASLD het risico op CVD verhoogt, is niet volledig begrepen, maar wordt verondersteld verband te houden met de systemische ontsteking en metabolische dysfunctie die met de aandoening geassocieerd zijn.

   Verschillende studies hebben de relatie tussen MASLD en cardiale gebeurtenissen onderzocht. Een systematische review en meta-analyse gepubliceerd in 2016 (7), analyseerde 16 prospectieve en retrospectieve cohorten met 34.043 volwassen individuen (36,3% met MASLD) en ongeveer 2.600 CVD-uitkomsten (>70% CVD-sterfgevallen) over een mediane periode van 6,9 jaar. Zij concludeerden dat MASLD geassocieerd is met een verhoogd risico op fatale en niet-fatale CVD-gebeurtenissen, hoewel het ontwerp van de observationele studies geen definitieve causale gevolgtrekkingen mogelijk maakte.

   Er is consensus dat MASLD-patiënten nauwlettend moeten worden gevolgd voor cardiovasculaire risicofactoren en dienovereenkomstig moeten worden behandeld om hun risico op het ontwikkelen van CVD te verminderen. Desalniettemin, gezien de huidige hoge prevalentie van de ziekte en de verwachte groei, kan een dergelijke monitoring de publieke gezondheidszorgsystemen enorm belasten.

   Er zijn oplossingen nodig die helpen bij het stratificeren van die MASLD-patiënten met een hoger risico op het lijden aan cardiovasculaire gebeurtenissen. De ARTEMIS-cohort is gericht op het ondersteunen van de ontwikkeling van dit type oplossingen, gebaseerd op geavanceerde computationele modellen.

5. - Doel(en) van de klinische studie

Het ARTEMIS-project beoogt een holistisch virtueel model te consolideren dat enerzijds een beter begrip mogelijk maakt van de onderliggende mechanismen die betrokken zijn bij MASLD-progressie, evenals de voorspelling van cardiovasculaire gebeurtenissen in verschillende stadia van de ziekte. In dit licht zullen 4 klinische gevallen worden overwogen, waarin op theorie gebaseerde mechanistische en data-gedreven AI-modellen zullen worden ontwikkeld en gevalideerd, afzonderlijk of in combinatie, afhankelijk van de klinische vragen die worden gesteld.

Het doel van de ARTEMIS-cohort is om de prestaties te beoordelen van mechanistische en AI-gebaseerde modellen die zullen worden ingezet in de verschillende klinische gevallen, gebaseerd op hun respectievelijke gevoeligheid en specificiteit.