Utilização da Tecnologia de Gémeo Digital e Sistemas de Apoio à Decisão Clínica para Melhorar a Deteção Precoce, o Tratamento Personalizado e a Monitorização a Longo Prazo de Pacientes em Todo o Espectro da Doença Hepática Gordurosa Associada ao Metabolismo (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Glossário TC : Tomografia Computorizada DCV : Doença Cardio-Vascular CHC : Carcinoma HepatoCelular MASH : Esteatohepatite Associada a Disfunção Metabólica MASLD : Doença Hepática Esteatótica Associada a Disfunção Metabólica RM : Ressonância Magnética TEP : Tomografia por Emissão de Positrões DHE : Doença Hepática Esteatótica QACE : QuimioEmbolização Trans-Arterial QARE : RadioEmbolização Trans-Arterial DIPJ : Derivação Portossistémica Intra-Hepática Transjugular US : Ultrassonografia USE : Elastografia por Ultrassonografia ETCV : Elastografia Transitória Controlada por Vibração

2. - Descrição do Estudo Clínico

   A coorte retrospectiva ARTEMIS responde à definição de uma "recolha e análise retrospectiva de dados de saúde obtidos de pacientes individuais ou pessoas saudáveis, a fim de abordar questões científicas relacionadas com a compreensão, prevenção, diagnóstico, monitorização ou tratamento de uma doença, doença mental ou condição física", tal como definido no programa de trabalho desta convocatória. Como tal, a definição de um estudo clínico conforme definido pelo Regulamento 536/2014 (sobre medicamentos) não é aplicável no âmbito do nosso estudo.

   A coorte servirá os seguintes objetivos principais:

   • Desenvolver e validar modelos de aprendizagem automática ou mecanicistas que possam prever a evolução de doenças hepáticas, em particular a MASLD em vários estágios (casos de uso 1 e 2), e o resultado de algumas intervenções ou terapias (casos de uso 3 e 4).
   • Identificar novas correlações ou validar correlações suspeitas entre observações específicas, intervenções e resultados, em particular complicações cardiovasculares.

3. - Fundamentação do Estudo A doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD) é atualmente a doença hepática crónica mais comum em todo o mundo, representando uma prevalência global de 25,24% (2). A sua história natural permanece pouco clara, dados os múltiplos caminhos através dos quais a progressão da doença ocorre (3), bem como a escassez de estudos populacionais que abordem o seu prognóstico a longo prazo (4). Como uma tentativa de aliviar a escassez de dados de boa qualidade sobre a história natural da MASLD (5) e melhorar os cuidados aos pacientes, o projeto ARTEMIS prevê constituir uma coorte longitudinal que compreenda pacientes em vários estágios de doenças hepáticas, com ênfase na MASLD (casos de uso 1 e 2).

   Dada a notável heterogeneidade subjacente aos mecanismos da MASLD, a implementação de modelos computacionais tem ganho popularidade entre a comunidade científica, como um meio eficaz de desvendar este assunto intrincado (6). Em particular, a compreensão do metabolismo hepático humano desempenha um papel fundamental para uma compreensão mais profunda dos principais fatores que regem a progressão da doença. Como tal, os modelos mecanicistas desempenham um papel importante na representação da complexidade que é inerente ao fígado e ao sistema gastroenterológico. De forma complementar, espera-se que os modelos de aprendizagem automática respondam a questões mais precisas relacionadas com diferentes estágios da doença e comorbilidades relacionadas, permitindo assim a previsão de diagnóstico e prognóstico, bem como a estratificação de risco, com base em parâmetros que são específicos de cada subpopulação.

   Neste contexto, a coorte ARTEMIS será usada para testar novas hipóteses, bem como para treinar, validar e avaliar o desempenho de modelos computacionais - incluindo modelos de aprendizagem automática, modelos mecanicistas e associações destes - destinados a melhorar o manejo de pacientes com MASLD. A coorte ARTEMIS incorporará dados retrospectivos de múltiplas fontes para pacientes com MASLD ao longo do espectro da doença, incluindo assim pacientes com MASH, cirrose e CHC. A coorte incluirá pacientes de 12 centros em 7 países. A coorte também incorporará dados relacionados com as comorbilidades mais relevantes associadas a estas populações, mais notavelmente, eventos cardiovasculares.

4. - Âmbito e avaliação do conhecimento atual diretamente ligado às questões científicas a serem respondidas pelo estudo clínico

   Além das complexidades relativas à sua história natural, a MASLD tem sido associada a um risco aumentado de desenvolver doença cardiovascular (DCV) e eventos cardíacos, incluindo doença arterial coronária, aterosclerose, insuficiência cardíaca e arritmia. O mecanismo exato pelo qual a MASLD aumenta o risco de DCV não é totalmente compreendido, mas pensa-se estar relacionado com a inflamação sistémica e a disfunção metabólica associadas à condição.

   Vários estudos investigaram a relação entre MASLD e eventos cardíacos. Uma revisão sistemática e meta-análise publicada em 2016 (7), analisou 16 coortes prospetivas e retrospectivas com 34.043 indivíduos adultos (36,3% com MASLD) e aproximadamente 2.600 resultados de DCV (>70% mortes por DCV) durante um período mediano de 6,9 anos. Concluíram que a MASLD está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, embora o desenho dos estudos observacionais não tenha permitido tirar inferências causais definitivas.

   Existe um consenso de que os pacientes com MASLD devem ser monitorizados de perto quanto a fatores de risco cardiovascular e geridos de acordo para reduzir o risco de desenvolver DCV. No entanto, dada a alta prevalência atual da doença e o seu crescimento esperado, tal monitorização pode sobrecarregar enormemente os sistemas públicos de saúde.

   São necessárias soluções que ajudem a estratificar os pacientes com MASLD com maior risco de sofrer eventos cardiovasculares. A coorte ARTEMIS visa auxiliar o desenvolvimento deste tipo de soluções, com base em modelos computacionais avançados.

5. - Objetivo(s) do estudo clínico

O projeto ARTEMIS prevê consolidar um modelo virtual holístico que permita, por um lado, uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes envolvidos na progressão da MASLD, bem como a previsão de eventos cardiovasculares em diferentes estágios da doença. Neste contexto, serão considerados 4 casos clínicos, nos quais modelos mecanicistas baseados em teoria e modelos de IA baseados em dados serão desenvolvidos e validados, individualmente ou em associação, dependendo das questões clínicas levantadas.

O objetivo da coorte ARTEMIS é avaliar o desempenho dos modelos mecanicistas e baseados em IA que serão implementados nos diferentes casos clínicos, com base na sua respetiva sensibilidade e especificidade.