Uso de la Tecnología de Gemelo Digital y Sistemas de Apoyo a la Decisión Clínica para Mejorar la Detección Temprana, el Tratamiento Personalizado y el Monitoreo a Largo Plazo de Pacientes en Todo el Espectro de la Enfermedad del Hígado Graso Asociada al Metabolismo (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Glosario TC : Tomografía Computarizada ECV : Enfermedad Cardiovascular CHC : Carcinoma Hepatocelular MASH : Esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica MASLD : Enfermedad del Hígado Graso Asociada a Disfunción Metabólica RM : Resonancia Magnética PET : Tomografía por Emisión de Positrones ELH : Enfermedad del Hígado Graso TACE : Quimioembolización Transarterial TARE : Radioembolización Transarterial TIPS : Derivación Portosistémica Intrahepática Transyugular US : Ecografía USE : Elastografía por Ecografía VCTE : Elastografía Transitoria Controlada por Vibración

2. - Descripción del Estudio Clínico

   La cohorte retrospectiva ARTEMIS responde a la definición de una "colección retrospectiva y análisis de datos de salud obtenidos de pacientes individuales o personas sanas para abordar cuestiones científicas relacionadas con la comprensión, prevención, diagnóstico, seguimiento o tratamiento de una enfermedad, enfermedad mental o condición física" según se define en el programa de trabajo de esta convocatoria. En este sentido, la definición de estudio clínico según el Reglamento 536/2014 (sobre medicamentos) no es aplicable en el marco de nuestro estudio.

   La cohorte servirá para los siguientes objetivos principales:

   • Desarrollar y validar modelos de aprendizaje automático o mecanicistas que puedan predecir la evolución de enfermedades hepáticas, en particular MASLD en varias etapas (casos de uso 1 y 2), y el resultado de algunas intervenciones o terapias (casos de uso 3 y 4).
   • Identificar nuevas correlaciones o validar correlaciones sospechadas entre observaciones específicas, intervenciones y resultados, en particular complicaciones cardiovasculares.

3. - Justificación del estudio La enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) es actualmente la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo, representando una prevalencia global del 25.24% (2). Su historia natural sigue sin estar clara, dados los múltiples caminos a través de los cuales ocurre la progresión de la enfermedad (3), así como la escasez de estudios basados en población que aborden su pronóstico a largo plazo (4). Como un intento de aliviar la escasez de datos de buena calidad sobre la historia natural de MASLD (5) y mejorar la atención al paciente, el proyecto ARTEMIS prevé constituir una cohorte longitudinal que comprenda pacientes en varias etapas de enfermedades hepáticas, con énfasis en MASLD (casos de uso 1 y 2).

   Dada la notable heterogeneidad subyacente a los mecanismos de MASLD, el despliegue de modelos computacionales ha ganado popularidad entre la comunidad científica, como un medio efectivo para desentrañar este intrincado tema (6). En particular, la comprensión del metabolismo hepático humano juega un papel clave hacia una comprensión más profunda de los principales impulsores que rigen la progresión de la enfermedad. En este sentido, los modelos mecanicistas juegan un papel importante en la representación de la complejidad inherente al hígado y al sistema gastroenterológico. De manera complementaria, se espera que los modelos de aprendizaje automático respondan a preguntas más precisas relacionadas con diferentes etapas de la enfermedad y comorbilidades relacionadas, permitiendo así la predicción de diagnóstico y pronóstico, así como la estratificación de riesgo, basándose en parámetros específicos de cada subpoblación.

   En este sentido, la cohorte ARTEMIS se utilizará para probar nuevas hipótesis, así como para entrenar, validar y evaluar el rendimiento de modelos computacionales - incluyendo modelos de aprendizaje automático, modelos mecanicistas y asociaciones de estos - destinados a mejorar el manejo de pacientes con MASLD. La cohorte ARTEMIS incorporará datos retrospectivos de múltiples fuentes para pacientes con MASLD a lo largo del espectro de la enfermedad, incluyendo así pacientes con MASH, cirrosis y CHC. La cohorte incluirá pacientes de 12 centros en 7 países. La cohorte también incorporará datos relacionados con las comorbilidades más relevantes asociadas con estas poblaciones, más notablemente, eventos cardiovasculares.

4. - Alcance y evaluación del conocimiento actual directamente vinculado a la(s) pregunta(s) científica(s) a responder por el estudio clínico

   Además de las complejidades concernientes a su historia natural, MASLD se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) y eventos cardíacos, incluyendo enfermedad arterial coronaria, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca y arritmia. El mecanismo exacto por el cual MASLD aumenta el riesgo de ECV no se comprende completamente, pero se cree que está relacionado con la inflamación sistémica y la disfunción metabólica asociadas con la condición.

   Varios estudios han investigado la relación entre MASLD y eventos cardíacos. Una revisión sistemática y metanálisis publicada en 2016 (7), analizó 16 cohortes prospectivas y retrospectivas con 34,043 individuos adultos (36.3% con MASLD) y aproximadamente 2,600 resultados de ECV (>70% muertes por ECV) durante un período mediano de 6.9 años. Concluyeron que MASLD está asociada con un mayor riesgo de eventos de ECV fatales y no fatales, aunque el diseño de los estudios observacionales no permitió extraer inferencias causales definitivas.

   Existe consenso en que los pacientes con MASLD deben ser monitoreados de cerca por factores de riesgo cardiovascular y manejados en consecuencia para reducir su riesgo de desarrollar ECV. Sin embargo, dada la alta prevalencia actual de la enfermedad y su crecimiento esperado, dicho monitoreo puede estresar enormemente los sistemas de salud pública.

   Se necesitan soluciones que ayuden a estratificar a aquellos pacientes con MASLD con mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. La cohorte ARTEMIS tiene como objetivo ayudar al desarrollo de este tipo de soluciones, basadas en modelos computacionales avanzados.

5. - Objetivo(s) del estudio clínico

El proyecto ARTEMIS prevé consolidar un modelo virtual holístico que permita, por un lado, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes involucrados en la progresión de MASLD, así como la predicción de eventos cardiovasculares en diferentes etapas de la enfermedad. En este sentido, se considerarán 4 casos clínicos, donde se desarrollarán y validarán modelos mecanicistas basados en teoría y modelos de IA basados en datos, ya sea individualmente o en asociación, dependiendo de las preguntas clínicas planteadas.

El objetivo de la cohorte ARTEMIS es evaluar el rendimiento de los modelos mecanicistas y basados en IA que se desplegarán en los diferentes casos clínicos, basándose en su respectiva sensibilidad y especificidad.