Brug af Digital Twin-teknologi og kliniske beslutningsstøttesystemer til at forbedre den tidlige opdagelse, personlig behandling og langsigtet overvågning af patienter på tværs af hele spektret af metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Ordbog CT : Computertomografi CVD : Hjerte-kar-sygdom HCC : Hepatocellulært karcinom MASH : Metabolt dysfunktions-associeret steatohepatitis MASLD : Metabolt dysfunktions-Associeret Steatotisk Leversygdom MRI : Magnetisk Resonans Scanning PET : Positronemissionstomografi SLD : Steatotisk Leversygdom TACE : Trans-Arteriel Kemioembolisering TARE : Trans-Arteriel Radioembolisering TIPS : Transjugulær Intrahepatisk Portosystemisk Shunt US : Ultralydsscanning USE : Ultralydselastografi VCTE : Vibrationsstyret Transient Elastografi

2. - Beskrivelse af den kliniske undersøgelse

   ARTEMIs retrospektive kohorte svarer til definitionen af en "retrospektiv indsamling og analyse af sundhedsdata indhentet fra enkelte patienter eller raske personer med henblik på at besvare videnskabelige spørgsmål relateret til forståelse, forebyggelse, diagnosticering, overvågning eller behandling af en sygdom, psykisk lidelse eller fysisk tilstand" som defineret i arbejdsprogrammet for denne udbudsrunde. Derfor er definitionen af en klinisk undersøgelse som defineret i Forordning 536/2014 (om lægemidler) ikke anvendelig i rammen af vores undersøgelse.

   Kohorten vil tjene følgende hovedformål:

   • At udvikle og validere maskinlærings- eller mekanistiske modeller, der kan forudsige udviklingen af leversygdomme, især MASLD på forskellige stadier (anvendelsestilfælde 1 og 2), og resultatet af visse interventioner eller behandlinger (anvendelsestilfælde 3 og 4).
   • At identificere nye sammenhænge eller validere mistænkte sammenhænge mellem specifikke observationer, interventioner og resultater, især hjerte-kar-komplikationer.

3. - Undersøgelsens begrundelse Metabolt dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom (MASLD) er i øjeblikket den mest almindelige kroniske leversygdom i verden, med en global prævalens på 25,24% (2). Dens naturlige historie forbliver uklar, på grund af de multiple veje, hvorigennem sygdomsprogressionen finder sted (3), samt mangel på befolkningsbaserede undersøgelser, der adresserer dens langsigtede prognose (4). Som et forsøg på at afhjælpe mangel på data af god kvalitet om MASLDs naturlige historie (5) og for at forbedre patientplejen, har ARTEMIS-projektet til formål at etablere en longitudinal kohorte bestående af patienter på forskellige stadier af leversygdomme, med vægt på MASLD (anvendelsestilfælde 1 og 2).

   På grund af den bemærkelsesværdige heterogenitet, der ligger til grund for MASLD-mekanismer, har anvendelsen af beregningsmodeller øget i popularitet i det videnskabelige fællesskab, som et effektivt middel til at afdække dette komplekse emne (6). Især spiller forståelsen af den menneskelige levermetabolisme en nøglerolle i forhold til en dybere forståelse af de vigtigste drivkræfter, der styrer sygdomsprogressionen. Derfor spiller mekanistiske modeller en stor rolle i repræsentationen af den kompleksitet, der er iboende for leveren og gastroenterologisystemet. På en komplementær måde forventes det, at maskinlæringsmodeller svarer på mere præcise spørgsmål relateret til forskellige stadier af sygdommen og relaterede komorbiditeter, og dermed muliggør forudsigelse af diagnose og prognose, samt risikostratificering, baseret på parametre, der er specifikke for hver subpopulation.

   I dette lys vil ARTEMIS-kohorten blive brugt til at teste nye hypoteser, samt til at træne, validere og evaluere ydeevnen af beregningsmodeller - inklusive maskinlæringsmodeller, mekanistiske modeller og kombinationer heraf - med henblik på at forbedre behandlingen af MASLD-patienter. ARTEMIs kohorte vil inkorporere retrospektive multifkilde-data for MASLD-patienter langs spektret af sygdommen, og inkluderer således MASH-, cirrose- og HCC-patienter. Kohorten vil inkludere patienter fra 12 centre i 7 lande. Kohorten vil også inkorporere data relateret til de mest relevante komorbiditeter forbundet med disse populationer, især hjerte-kar-hændelser.

4. - Omfang og evaluering af nuværende viden direkte forbundet med det/de videnskabelige spørgsmål, der skal besvares af den kliniske undersøgelse

   Ud over kompleksiteterne vedrørende dens naturlige historie, er MASLD blevet forbundet med en øget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdom (CVD) og hjertehændelser, herunder koronararteriesygdom, aterosklerose, hjertesvigt og arytmi. Den nøjagtige mekanisme, hvorigennem MASLD øger risikoen for CVD, er ikke fuldt ud forstået, men menes at være relateret til den systemiske inflammation og metabolske dysfunktion forbundet med tilstanden.

   Flere undersøgelser har undersøgt forholdet mellem MASLD og hjertehændelser. En systematisk gennemgang og meta-analyse offentliggjort i 2016 (7), analyserede 16 prospektive og retrospektive kohorter med 34.043 voksne individer (36,3% med MASLD) og cirka 2.600 CVD-resultater (>70% CVD-dødsfald) over en medianperiode på 6,9 år. De konkluderede, at MASLD er forbundet med en øget risiko for dødelige og ikke-dødelige CVD-hændelser, selvom designet af de observationsstudier ikke tillod at drage definitive kausale slutninger.

   Der er enighed om, at MASLD-patienter bør følges tæt for hjerte-kar-risikofaktorer og behandles i overensstemmelse hermed for at reducere deres risiko for at udvikle CVD. Ikke desto mindre, på grund af sygdommens høje nuværende prævalens og dens forventede vækst, kan sådan overvågning belaste de offentlige sundhedssystemer enormt.

   Løsninger, der hjælper med at stratificere de MASLD-patienter, der har højere risiko for at lide hjerte-kar-hændelser, er nødvendige. ARTEMIs kohorte har til formål at bistå udviklingen af denne type løsninger, baseret på avancerede beregningsmodeller.

5. - Formål med den kliniske undersøgelse

ARTEMIs projektet har til formål at konsolidere en holistisk virtuel model, der tillader, på den ene side, en bedre forståelse af de underliggende mekanismer involveret i MASLD-progression, samt forudsigelse af hjerte-kar-hændelser på forskellige stadier af sygdommen. I dette lys vil 4 kliniske tilfælde blive overvejet, hvor teoretisk baserede mekanistiske og data-drevne AI-modeller vil blive udviklet og valideret, enten individuelt eller i kombination, afhængigt af de kliniske spørgsmål, der rejses.

Formålet med ARTEMIs kohorte er at vurdere ydeevnen af mekanistiske og AI-baserede modeller, der vil blive implementeret i de forskellige kliniske tilfælde, baseret på deres respektive følsomhed og specificitet.