Bruk av Digital Twin-teknologi og kliniske beslutningsstøttesystemer for å forbedre tidlig oppdagelse, personlig behandling og langsiktig overvåking av pasienter over hele spekteret av metabolisk assosiert fettleversykdom (MAFLD). (ARTEMIS)

1. - Ordliste CT : Computert tomografi CVD : Hjerte- og karsykdom HCC : Hepatocellulært karsinom MASH : Metabol dysfunksjon-assosiert steatohepatitt MASLD : Metabol dysfunksjon-assosiert steatotisk leversykdom MRI : Magnetisk resonanstomografi PET : Positronemisjonstomografi SLD : Steatotisk leversykdom TACE : Transarteriell kemoembolisering TARE : Transarteriell radioembolisering TIPS : Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt US : Ultralyd USE : Ultralyd elastografi VCTE : Vibrasjonskontrollert transient elastografi

2. - Beskrivelse av den kliniske studien

   ARTEMIs retrospektive kohort svarer til definisjonen av en "retrospektiv innsamling og analyse av helsedata hentet fra enkelpasienter eller friske personer for å besvare vitenskapelige spørsmål knyttet til forståelse, forebygging, diagnostisering, overvåking eller behandling av en sykdom, psykisk lidelse eller fysisk tilstand" som definert i arbeidsprogrammet for denne utlysningen. Derfor er definisjonen av en klinisk studie som definert i forordning 536/2014 (om legemidler) ikke anvendelig i rammen av vår studie.

   Kohorten vil tjene følgende hovedmål:

   • Å utvikle og validere maskinlærings- eller mekanistiske modeller som kan forutsi utviklingen av leversykdommer, spesielt MASLD på ulike stadier (brukstilfelle 1 og 2), og utfallet av enkelte inngrep eller behandlinger (brukstilfelle 3 og 4).
   • Å identifisere nye korrelasjoner eller validere mistenkte korrelasjoner mellom spesifikke observasjoner, inngrep og utfall, spesielt hjerte- og karrelaterte komplikasjoner.

3. - Studiens rasjonale Metabol dysfunksjon-assosiert steatotisk leversykdom (MASLD) er for tiden den vanligste kroniske leversykdommen globalt, med en global forekomst på 25,24% (2). Dens naturlige historie forblir uklar, gitt de mange mekanismene sykdomsprogresjonen skjer gjennom (3), samt mangel på populasjonsbaserte studier som adresserer dens langsiktige prognose (4). Som et forsøk på å lette mangel på data av god kvalitet om MASLDs naturlige historie (5) og for å forbedre pasientbehandlingen, har ARTEMIS-prosjektet til hensikt å etablere en longitudinal kohort som omfatter pasienter på ulike stadier av leversykdommer, med vekt på MASLD (brukstilfelle 1 og 2).

   Gitt den bemerkelsesverdige heterogeniteten som ligger til grunn for MASLD-mekanismer, har bruken av beregningsmodeller økt i popularitet blant det vitenskapelige miljøet, som et effektivt middel for å avdekke dette intrikate emnet (6). Spesielt spiller forståelsen av menneskets levermetabolisme en nøkkelrolle for en dypere forståelse av hoveddriverne som styrer sykdomsprogresjon. Derfor spiller mekanistiske modeller en stor rolle i representasjonen av kompleksiteten som er iboende i leveren og fordøyelsessystemet. På en komplementær måte forventes det at maskinlæringsmodeller svarer på mer presise spørsmål relatert til ulike stadier av sykdommen og relaterte komorbiditeter, og dermed muliggjør prediksjon av diagnose og prognose, samt risikostratifisering, basert på parametere som er spesifikke for hver subpopulasjon.

   I dette lys vil ARTEMIS-kohorten bli brukt til å teste nye hypoteser, samt til å trene, validere og evaluere ytelsen til beregningsmodeller - inkludert maskinlæringsmodeller, mekanistiske modeller og kombinasjoner av disse - som har som mål å forbedre behandlingen av MASLD-pasienter. ARTEMIs kohort vil inkorporere retrospektive flerkildedata for MASLD-pasienter langs hele spekteret av sykdommen, og inkluderer dermed MASH-, sirkrose- og HCC-pasienter. Kohorten vil inkludere pasienter fra 12 sentre i 7 land. Kohorten vil også inkorporere data relatert til de mest relevante komorbiditetene assosiert med disse populasjonene, mest bemerkelsesverdig, hjerte- og karhendelser.

4. - Omfang og evaluering av nåværende kunnskap direkte knyttet til det vitenskapelige spørsmålet/spørsmålene som skal besvares av den kliniske studien

   I tillegg til kompleksitetene angående dens naturlige historie, har MASLD blitt assosiert med en økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdom (CVD) og hjertehendelser, inkludert koronar arteriesykdom, aterosklerose, hjertesvikt og arytmi. Den eksakte mekanismen hvorved MASLD øker risikoen for CVD er ikke fullstendig forstått, men det antas å være relatert til den systemiske inflammasjonen og metabolske dysfunksjonen assosiert med tilstanden.

   Flere studier har undersøkt forholdet mellom MASLD og hjertehendelser. En systematisk gjennomgang og metaanalyse publisert i 2016 (7), analyserte 16 prospektive og retrospektive kohorter med 34 043 voksne individer (36,3% med MASLD) og omtrent 2 600 CVD-utfall (>70% CVD-dødsfall) over en medianperiode på 6,9 år. De konkluderte med at MASLD er assosiert med en økt risiko for dødelige og ikke-dødelige CVD-hendelser, selv om designet til de observasjonelle studiene ikke tillot å trekke endelige årsakssammenhenger.

   Det er enighet om at MASLD-pasienter bør følges nøye for hjerte- og karrisikofaktorer og behandles deretter for å redusere risikoen for å utvikle CVD. Likevel, gitt sykdommens høye nåværende prevalens og dens forventede vekst, kan slik overvåking belaste de offentlige helsevesenene enormt.

   Det er behov for løsninger som hjelper til med å stratifisere de MASLD-pasientene med høyest risiko for å oppleve hjerte- og karhendelser. ARTEMIs kohort har som mål å bidra til utviklingen av denne typen løsninger, basert på avanserte beregningsmodeller.

5. - Mål for den kliniske studien

ARTEMIS-prosjektet har til hensikt å konsolidere en helhetlig virtuell modell som muliggjør, på den ene siden, en bedre forståelse av de underliggende mekanismene involvert i MASLD-progresjon, samt prediksjon av hjerte- og karhendelser på ulike stadier av sykdommen. I dette lys vil 4 kliniske tilfeller bli vurdert, hvor teoretibaserte mekanistiske og datadrevne KI-modeller vil bli utviklet og validert, enten individuelt eller i kombinasjon, avhengig av de kliniske spørsmålene som reises.

Målet med ARTEMIs kohort er å vurdere ytelsen til mekanistiske og KI-baserte modeller som vil bli implementert i de ulike kliniske tilfellene, basert på deres respektive sensitivitet og spesifisitet.