Modulation du Redox Mitochondrial dans le Diabète de Type 2 Nouvellement Diagnostiqué : Un Essai Contrôlé Randomisé Comparant l'Imeglimine en Monothérapie vs. la Metformine en Monothérapie (MIRROR-DM)

Objectif de l'étude :

Cette étude vise à étudier et comparer l'effet de l'imeglimine versus la monothérapie par metformine sur le statut redox mitochondrial chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un diabète sucré de type 2, en utilisant le rapport pyruvate/lactate plasmatique à jeun comme biomarqueur in vivo primaire de l'équilibre redox mitochondrial NAD⁺/NADH.

Objectifs et critères d'évaluation de l'étude

1. Objectif principal Comparer la variation du rapport pyruvate/lactate plasmatique à jeun entre la valeur initiale (Semaine 0) et la fin de la période de traitement (Semaine 12) entre les patients nouvellement diagnostiqués avec un DT2 randomisés pour recevoir une monothérapie par imeglimine versus une monothérapie par metformine.
2. Objectifs secondaires

1. Évaluer la variation de l'HbA1c (%) entre la valeur initiale et la Semaine 12 dans chaque bras de traitement.
2. Évaluer les variations individuelles du lactate plasmatique à jeun (mmol/L) et du pyruvate plasmatique à jeun (mmol/L) entre la valeur initiale et la Semaine 12 entre les bras.
3. Comparer les variations de la glycémie à jeun (mg/dL), de l'insuline sérique à jeun (µUI/mL) et de l'HOMA-IR entre la valeur initiale et la Semaine 12 entre les bras.
4. Comparer les variations du profil lipidique (cholestérol total, LDL-C, HDL-C, triglycérides) entre les bras de traitement.
5. Évaluer la fonction rénale (DFGe, créatinine sérique) et les marqueurs de sécurité hépatique tout au long de l'essai.
6. Caractériser la tolérabilité et les profils d'effets indésirables de l'imeglimine par rapport à la metformine, avec une attention particulière aux événements gastro-intestinaux, à l'hypoglycémie et aux paramètres liés au lactate.

3 Critère d'évaluation principal Variation (Delta) du rapport pyruvate/lactate plasmatique à jeun entre la Semaine 0 (Valeur initiale) et la Semaine 12 (fin de la période de traitement).

4 Critères d'évaluation secondaires

• Delta HbA1c (%) entre la valeur initiale et la Semaine 12

• Delta lactate plasmatique à jeun (mmol/L) entre la valeur initiale et la Semaine 12
• Delta glycémie à jeun (mg/dL) entre la valeur initiale et la Semaine 12
• Delta HOMA-IR entre la valeur initiale et la Semaine 12
• Delta bilan lipidique à jeun entre la valeur initiale et la Semaine 12
• Incidence, type et sévérité des effets indésirables tout au long de la période de traitement de 12 semaines

Schéma de l'étude Il s'agit d'un essai clinique prospectif, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé actif, initié par un investigateur.
L'étude sera menée au service de diabétologie et de gériatrie ambulatoire des hôpitaux universitaires de Mansoura.
Les participants éligibles nouvellement diagnostiqués avec un DT2 seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir une monothérapie par imeglimine ou metformine pendant 12 semaines.
Les évaluations métaboliques et du redox mitochondrial seront réalisées à la valeur initiale (Semaine 0) et à la fin de la période de traitement (Semaine 12).

Schémas thérapeutiques

Paramètre Bras A : Imeglimine Bras B : Metformine Notes Médicament Imeglimine (Twymeeg) Chlorhydrate de metformine (libération standard) Les deux agents oraux Dose de départ 500 mg deux fois par jour (avec les repas) 500 mg deux fois par jour (avec les repas) Semaines 1-2 Augmentation à la Semaine 4 1000 mg deux fois par jour si toléré 1000 mg deux fois par jour si toléré À la discrétion du clinicien selon la tolérabilité Durée du traitement 12 semaines 12 semaines

Calendrier des visites de l'étude

Visite Moment clé Activités principales V1 Dépistage Semaine -2 à 0 Évaluation de l'éligibilité ; consentement éclairé ; données démographiques ; antécédents médicaux et médicamenteux ; examen physique ; glycémie à jeun initiale ; fonction rénale ; tests hépatiques ; NFS ; profil lipidique ; HbA1c.

V2 - Valeur initiale / Randomisation Semaine 0 (Jour 1) VISITE CRITIQUE POUR BIOMARQUEUR : Prélèvement d'échantillon de pyruvate/lactate à jeun selon un protocole pré-analytique strict ; insuline à jeun ; HOMA-IR ; répétition de l'HbA1c si >14 jours depuis le dépistage.
Randomisation.
Distribution du médicament de l'étude.
Éducation du patient sur les exigences pré-analytiques.

V3 - Évaluation de la sécurité Semaine 4 Évaluation clinique ; glycémie à jeun ; fonction rénale ; tests hépatiques ; décision d'augmentation de dose ; documentation des événements indésirables.

V4 - Fin du traitement Semaine 12 VISITE CRITIQUE POUR BIOMARQUEUR : Répétition de toutes les évaluations de laboratoire initiales.
Pyruvate/lactate à jeun selon le même protocole pré-analytique.
HOMA-IR ; HbA1c ; profil lipidique ; examens de sécurité.
Collecte des événements indésirables.
Comptabilité des médicaments.
Achèvement de l'étude.

Population de l'étude .1 Critères d'inclusion

Les participants doivent répondre à TOUS les critères suivants pour être inclus :

1. Âge de 18 ans ou plus inclus, homme ou femme.
2. Diagnostic confirmé de DT2 dans les 12 mois précédant le dépistage, établi selon les critères de l'ADA ou de l'OMS : glycémie plasmatique à jeun ≥ 126 mg/dL à deux occasions distinctes, et/ou glycémie plasmatique 2 heures après HGPO ≥ 200 mg/dL, et/ou HbA1c ≥ 6,5 %, et/ou glycémie plasmatique aléatoire ≥ 200 mg/dL avec symptômes hyperglycémiques classiques.
3. HbA1c entre 6,5 % et 7,5 % inclus au dépistage.
4. Naïf de traitement : aucun traitement pharmacologique antidiabétique antérieur, ou tout traitement antidiabétique antérieur arrêté au moins 3 mois avant le dépistage.
5. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 45 mL/min/1,73m² par la formule CKD-EPI au dépistage.
6. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit en arabe ou en anglais.
7. Capable d'assister à toutes les visites prévues de l'étude et de se conformer aux procédures de l'étude, aux restrictions alimentaires et aux exigences de prélèvement sanguin pré-analytique.

2 Critères d'exclusion

Les participants répondant à l'UN des critères suivants seront exclus :

1. Diabète sucré de type 1, diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) ou autres types spécifiques de diabète (positivité des anticorps anti-GAD, diabète monogénique).
2. HbA1c > 7,5 %
3. DFGe < 45 mL/min/1,73m² - augmente le risque d'accumulation du médicament et d'acidose lactique.
4. Insuffisance hépatique définie comme une ALT ou AST > 2,5 fois la limite supérieure de la normale au dépistage.
   La dysfonction hépatique élève indépendamment le lactate plasmatique en altérant la clairance du lactate et le métabolisme du pyruvate, ce qui brouille le critère d'évaluation principal.
5. Antécédents ou insuffisance cardiaque congestive actuelle (classe NYHA III-IV) ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative avec instabilité hémodynamique, facteur de risque majeur d'acidose lactique et facteur confondant pour le métabolisme tissulaire du lactate.
6. Utilisation active ou récente (dans les 3 mois) de tout agent pharmacologique antidiabétique.
7. Utilisation actuelle de médicaments connus pour affecter significativement la fonction mitochondriale ou le métabolisme lactate/pyruvate : valproate, linézolide, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), phenformine, zidovudine ou régimes à fortes doses déplétant la thiamine.
8. Grossesse, grossesse planifiée pendant la période de l'essai ou allaitement actif.
9. Tumeur maligne active nécessitant une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunosuppression dans les 6 mois précédents.
10. Consommation chronique importante d'alcool : > 21 unités par semaine (homme) ou > 14 unités par semaine (femme).
    L'alcool est un facteur confondant majeur indépendant pour le rapport pyruvate/lactate via ses propres effets sur l'équilibre hépatique NAD⁺/NADH.
11. Maladie aiguë, chirurgie, traumatisme ou hospitalisation dans les 4 semaines précédant le dépistage, le stress physiologique aigu élève le lactate plasmatique indépendamment des effets du médicament.
12. Exercice physique vigoureux ou inhabituel dans les 24 heures précédant tout prélèvement sanguin pour biomarqueur, l'élévation du lactate induite par l'exercice est un facteur confondant pré-analytique majeur.
13. Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'imeglimine ou à la metformine.
14. Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 3 mois précédant le dépistage.

15. Toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le patient incapable de terminer l'essai en toute sécurité ou de fournir de manière fiable des échantillons de biomarqueurs valides.

    Évaluations de laboratoire Critère d'évaluation principal : Protocole du biomarqueur du redox mitochondrial (Rapport Pyruvate/Lactate) Le critère d'évaluation principal est la variation du rapport pyruvate/lactate plasmatique à jeun entre la Semaine 0 et la Semaine 12.
    Étant donné que le pyruvate est hautement instable dans les échantillons biologiques - sujet à une dégradation non enzymatique rapide et à une conversion continue médiée par la LDH en lactate dans le sang total à température ambiante - le protocole pré-analytique et analytique strict suivant est obligatoire pour les visites de biomarqueurs de la Valeur initiale (V2) et de la Semaine 12 (V4).
    Tout écart par rapport à ce protocole doit être documenté et entraînera l'exclusion de l'échantillon concerné de l'analyse principale.

    Exigences pré-analytiques (Obligatoires - Critiques) • Le participant doit observer un jeûne nocturne minimum de 10 heures (eau permise) avant le prélèvement sanguin.

    • Le participant doit s'abstenir de toute activité physique vigoureuse pendant au moins 24 heures avant la visite.
    L'exercice élève indépendamment le lactate plasmatique et peut altérer le flux de pyruvate via la glycolyse anaérobie, indépendamment du mécanisme d'action du médicament.

    • Le participant doit se reposer en position assise pendant au moins 15 minutes avant la ponction veineuse.

    • L'application du garrot doit être minimisée à moins de 30 secondes.
    Le participant ne doit pas serrer le poing.
    L'activité musculaire de l'avant-bras sous stase veineuse génère du lactate via la glycolyse anaérobie locale, réduisant de manière artefactuelle le rapport pyruvate/lactate.

    • Le sang doit être prélevé sans délai et transféré immédiatement dans des tubes de prélèvement pré-étiquetés, pré-refroidis et placés directement sur de la glace.

    • L'heure précise de la ponction veineuse, l'heure de placement du tube sur la glace et l'heure de la centrifugation doivent être enregistrées dans le cahier d'observation pour chaque échantillon.

    NOTE IMPORTANTE SUR LA STABILITÉ DU PYRUVATE : Le pyruvate subit une décarboxylation non enzymatique rapide et une conversion médiée par la LDH en lactate dans le sang total à température ambiante.
    Les échantillons non traités avec de l'acide perchlorique dans les 5 minutes suivant le prélèvement donneront des concentrations de pyruvate artificiellement basses et un rapport pyruvate/lactate non fiable.
    Tout le personnel de laboratoire impliqué dans la manipulation des échantillons doit suivre une formation écrite spécifique au protocole avant le début de l'étude, et une évaluation des compétences doit être documentée.

    Calcul de la taille de l'échantillon 1 Hypothèses statistiques

    La taille de l'échantillon a été calculée pour le critère d'évaluation principal : la différence intergroupe dans la variation du rapport pyruvate/lactate entre la valeur initiale et la Semaine 12.
    Comme des données cliniques robustes publiées sur les variations du rapport pyruvate/lactate spécifiquement avec l'imeglimine ou la metformine ne sont pas encore disponibles, les hypothèses sont dérivées d'études mécanistiques sur le redox mitochondrial dans les populations atteintes de DT2 et de syndrome métabolique :

    Paramètre statistique Valeur Niveau de significativité (alpha, bilatéral) 0,05 Puissance statistique (1 - bêta) 80 % Variation moyenne attendue : bras imeglimine +0,030 unités (augmentation du rapport pyruvate/lactate) Variation moyenne attendue : bras metformine -0,010 unités (diminution du rapport pyruvate/lactate) Différence intergroupe à détecter (delta) 0,040 unités Écart-type (ET) poolé de la variation 0,060 unités N par bras (formule du test t indépendant bilatéral) 36 participants par bras Majoration pour 20 % d'abandons / écarts de protocole +8 participants par bras CIBLE FINALE : par bras 44 participants CIBLE TOTALE D'INCLUSION DANS L'ÉTUDE 88 participants

    Une analyse intermédiaire en aveugle planifiée sera réalisée après que 50 % des participants auront terminé les évaluations de la Semaine 12 pour réévaluer l'hypothèse sur l'ET.
    Si l'ET observé dépasse la valeur supposée de > 20 %, la taille de l'échantillon sera réestimée en utilisant un design séquentiel de groupe avec une fonction de dépense alpha d'O'Brien-Fleming pour maintenir le taux d'erreur de type I global bilatéral à 0,05.

    Plan d'analyse statistique Analyse du critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal - variation du rapport pyruvate/lactate plasmatique à jeun entre la valeur initiale et la Semaine 12 - sera analysé à l'aide d'une Analyse de Covariance (ANCOVA).
    La variable dépendante sera la valeur du rapport pyruvate/lactate à la Semaine 12.
    Les effets fixes incluront le bras de traitement (imeglimine versus metformine).
    Les covariables seront la valeur initiale du rapport pyruvate/lactate et la strate de randomisation HbA1c (< 7,5 % versus ≥ 7,5 %).
    La différence des moindres carrés moyens intergroupe, l'intervalle de confiance à 95 % et la valeur p bilatérale seront rapportés.
    La significativité statistique sera déclarée à p < 0,05.
    Les données manquantes du critère d'évaluation principal seront traitées en utilisant l'imputation multiple par équations enchaînées (MICE) sous une hypothèse de données manquantes au hasard (MAR) (10 jeux de données imputés).
    Une analyse de sensibilité sera réalisée en utilisant une approche par cas complets.

    Analyses des critères d'évaluation secondaires Les critères d'évaluation secondaires continus (variation de l'HbA1c, variation de la glycémie à jeun, variation de l'HOMA-IR, variation du lactate, variation du pyruvate, variation du FGF-21, variations lipidiques) seront chacun analysés par ANCOVA avec la même structure de covariables que l'analyse principale.
    Les fréquences d'effets indésirables entre les bras seront comparées à l'aide du test exact de Fisher.
    Une analyse de corrélation de Pearson ou de Spearman (selon l'évaluation de la normalité) explorera les relations entre : (i) le delta du rapport pyruvate/lactate et le delta de l'HbA1c ; (ii) le delta du rapport pyruvate/lactate et le delta de l'HOMA-IR ; et (iii) le delta du rapport pyruvate/lactate et le delta du FGF-21.
    Les critères d'évaluation secondaires seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 % ; aucun ajustement formel pour les comparaisons multiples ne sera appliqué, et tous les résultats secondaires seront interprétés comme exploratoires.

    Analyses exploratoires de sous-groupes

    Les analyses exploratoires de sous-groupes pré-spécifiées suivantes seront réalisées pour le critère d'évaluation principal en utilisant des termes d'interaction traitement-par-sous-groupe :

    • Catégorie d'HbA1c initiale (< 7,5 % versus ≥ 7,5 %)

    • Sexe (homme versus femme)
    • IMC initial (< 30 versus ≥ 30 kg/m²)
    • Catégorie de DFGe initial (45-60 versus > 60 mL/min/1,73m²)
    • Rapport pyruvate/lactate initial (inférieur versus supérieur à la médiane)

    Considérations éthiques Cette étude sera menée en pleine conformité avec les principes éthiques établis par la Déclaration d'Helsinki de l'Association Médicale Mondiale (révision 2013), la Ligne directrice ICH pour les Bonnes Pratiques Cliniques (E6 R2), et les exigences réglementaires nationales applicables, y compris les directives du Ministère égyptien de la Santé et de la Population pour la recherche clinique.
    Le protocole, le formulaire de consentement éclairé et tous les documents destinés aux participants seront soumis au Comité d'Éthique (IRB) de l'université de Mansoura pour examen et approbation écrite avant le début de toute procédure de l'étude.
    Aucun participant ne sera inclus avant que l'approbation écrite de l'IRB/CE ne soit obtenue et documentée.