Mitochondriale Redox-Modulation bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes: Eine randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Imeglimin- vs. Metformin-Monotherapie (MIRROR-DM)

Ziel der Arbeit:

Diese Studie zielt darauf ab, die Wirkung von Imeglimin im Vergleich zu Metformin-Monotherapie auf den mitochondrialen Redox-Status bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes mellitus zu untersuchen und zu vergleichen. Dabei wird das Nüchtern-Plasma-Pyruvat/Laktat-Verhältnis als primärer in-vivo-Biomarker für das mitochondriale NAD⁺/NADH-Redox-Gleichgewicht verwendet.

Studienziele und Endpunkte

1. Primäres Ziel: Vergleich der Veränderung des Nüchtern-Plasma-Pyruvat/Laktat-Verhältnisses vom Ausgangswert (Woche 0) bis zum Ende der Behandlungsphase (Woche 12) zwischen Patienten mit neu diagnostiziertem T2DM, die randomisiert Imeglimin-Monotherapie versus Metformin-Monotherapie erhielten.
2. Sekundäre Ziele

1. Bewertung der Veränderung des HbA1c (%) vom Ausgangswert bis Woche 12 in jedem Behandlungsarm.
2. Bewertung der individuellen Veränderungen von Nüchtern-Plasma-Laktat (mmol/L) und Nüchtern-Plasma-Pyruvat (mmol/L) vom Ausgangswert bis Woche 12 zwischen den Armen.
3. Vergleich der Veränderungen von Nüchtern-Blutzucker (mg/dL), Nüchtern-Serum-Insulin (µIU/mL) und HOMA-IR vom Ausgangswert bis Woche 12 zwischen den Armen.
4. Vergleich der Veränderungen im Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Triglyceride) zwischen den Behandlungsarmen.
5. Bewertung der Nierenfunktion (eGFR, Serum-Kreatinin) und hepatischen Sicherheitsmarker während der gesamten Studie.
6. Charakterisierung der Verträglichkeit und des Nebenwirkungsprofils von Imeglimin versus Metformin, mit besonderem Augenmerk auf gastrointestinale Ereignisse, Hypoglykämie und laktatbezogene Parameter.

3 Primärer Endpunkt Veränderung (Delta) des Nüchtern-Plasma-Pyruvat/Laktat-Verhältnisses von Woche 0 (Ausgangswert) bis Woche 12 (Ende der Behandlungsphase).

4 Sekundäre Endpunkte

• Delta HbA1c (%) vom Ausgangswert bis Woche 12

• Delta Nüchtern-Plasma-Laktat (mmol/L) vom Ausgangswert bis Woche 12
• Delta Nüchtern-Blutzucker (mg/dL) vom Ausgangswert bis Woche 12
• Delta HOMA-IR vom Ausgangswert bis Woche 12
• Delta Nüchtern-Lipidpanel vom Ausgangswert bis Woche 12
• Inzidenz, Art und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen während der 12-wöchigen Behandlungsphase

Studiendesign Dies ist eine prospektive, offene, randomisierte, parallele, aktiv-kontrollierte, von einem Prüfer initiierte klinische Studie. Die Studie wird in der Diabetes- und Geriatrie-Ambulanz der Universitätskliniken Mansoura durchgeführt. Teilnahmeberechtigte Personen mit neu diagnostiziertem T2DM werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 12 Wochen lang Imeglimin- oder Metformin-Monotherapie zu erhalten. Mitochondriale Redox- und Stoffwechselbewertungen werden zu Beginn (Woche 0) und am Ende der Behandlungsphase (Woche 12) durchgeführt.

Behandlungsregime

Parameter Arm A: Imeglimin Arm B: Metformin Anmerkungen Wirkstoff Imeglimin (Twymeeg) Metformin HCl (Standard-Release) Beide oralen Wirkstoffe Startdosis 500 mg zweimal täglich (zu den Mahlzeiten) 500 mg zweimal täglich (zu den Mahlzeiten) Woche 1-2 Dosissteigerung in Woche 4 1000 mg zweimal täglich, falls vertragen 1000 mg zweimal täglich, falls vertragen Klinische Entscheidung basierend auf Verträglichkeit Behandlungsdauer 12 Wochen 12 Wochen

Studienbesuchsplan

Besuch Zeitpunkt Hauptaktivitäten V1 Screening Woche -2 bis 0 Eignungsbeurteilung; informierte Einwilligung; Demografie; medizinische und Medikamentenanamnese; körperliche Untersuchung; Nüchtern-Blutzucker-Ausgangswert; Nierenfunktion; Leberwerte; Blutbild; Lipidprofil; HbA1c.

V2 - Ausgangswert / Randomisierung Woche 0 (Tag 1) KRITISCHER BIOMARKER-BESUCH: Nüchtern-Pyruvat/Laktat-Probenentnahme nach strengem präanalytischem Protokoll; Nüchtern-Insulin; HOMA-IR; Wiederholung von HbA1c, wenn >14 Tage seit Screening. Randomisierung. Studienmedikamentenausgabe. Patientenaufklärung zu präanalytischen Anforderungen.

V3 - Sicherheitsbewertung Woche 4 Klinische Bewertung; Nüchtern-Blutzucker; Nierenfunktion; Leberwerte; Entscheidung zur Dosissteigerung; Dokumentation unerwünschter Ereignisse.

V4 - Ende der Behandlung Woche 12 KRITISCHER BIOMARKER-BESUCH: Wiederholung aller Ausgangslaborbewertungen. Nüchtern-Pyruvat/Laktat nach identischem präanalytischem Protokoll. HOMA-IR; HbA1c; Lipidprofil; Sicherheitslabore. Erfassung unerwünschter Ereignisse. Medikamentenverantwortlichkeit. Studienabschluss.

Studienpopulation .1 Einschlusskriterien

Teilnehmer müssen ALLE folgenden Kriterien für die Aufnahme erfüllen:

1. Alter 18 oder älter, männlich oder weiblich.
2. Bestätigte Diagnose von T2DM innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening, festgestellt nach ADA- oder WHO-Kriterien: Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL bei zwei separaten Gelegenheiten, und/oder 2-Stunden-OGTT-Plasmaglukose ≥ 200 mg/dL, und/oder HbA1c ≥ 6,5%, und/oder zufällige Plasmaglukose ≥ 200 mg/dL mit klassischen hyperglykämischen Symptomen.
3. HbA1c zwischen 6,5% und 7,5% inklusive beim Screening.
4. Behandlungsnaiv: Keine vorherige antidiabetische pharmakologische Behandlung oder jegliche vorherige antidiabetische Behandlung mindestens 3 Monate vor Screening abgesetzt.
5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 45 mL/min/1,73m² nach CKD-EPI-Formel beim Screening.
6. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung auf Arabisch oder Englisch zu geben.
7. In der Lage, alle geplanten Studienbesuche wahrzunehmen und Studienverfahren, diätetische Einschränkungen und präanalytische Blutentnahmeanforderungen einzuhalten.

2 Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die EINES der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Typ-1-Diabetes mellitus, Latenter Autoimmuner Diabetes bei Erwachsenen (LADA) oder andere spezifische Diabetestypen (Anti-GAD-Antikörper-Positivität, monogener Diabetes).
2. HbA1c >7,5 gm%
3. eGFR < 45 mL/min/1,73m² - erhöhtes Risiko für Medikamentenakkumulation und Laktatazidose.
4. Leberfunktionsstörung definiert als ALT oder AST > 2,5-fache der oberen Normgrenze beim Screening. Leberfunktionsstörung erhöht unabhängig das Plasma-Laktat durch Beeinträchtigung der Laktat-Clearance und Pyruvat-Stoffwechsel, was den primären Endpunkt verfälscht.
5. Anamnese von oder aktuelle kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit hämodynamischer Instabilität, einem Hauptrisikofaktor für Laktatazidose und einem Störfaktor für den Gewebe-Laktatstoffwechsel.
6. Aktive oder kürzliche (innerhalb von 3 Monaten) Anwendung eines antidiabetischen pharmakologischen Wirkstoffs.
7. Aktuelle Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen die mitochondriale Funktion oder den Laktat/Pyruvat-Stoffwechsel signifikant beeinflussen: Valproat, Linezolid, Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), Phenformin, Zidovudin oder hochdosierte Thiamin-verbrauchende Regime.
8. Schwangerschaft, geplante Schwangerschaft innerhalb des Studienzeitraums oder aktives Stillen.
9. Aktive Malignität, die innerhalb der vorangegangenen 6 Monate Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immunsuppression erfordert.
10. Signifikanter chronischer Alkoholkonsum: > 21 Einheiten pro Woche (männlich) oder > 14 Einheiten pro Woche (weiblich). Alkohol ist ein wesentlicher unabhängiger Störfaktor für das Pyruvat/Laktat-Verhältnis durch seine eigenen Effekte auf das hepatische NAD⁺/NADH-Gleichgewicht.
11. Akute Erkrankung, Operation, Trauma oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening; akuter physiologischer Stress erhöht das Plasma-Laktat unabhängig von Medikamenteneffekten.
12. Anstrengende oder ungewohnte körperliche Betätigung innerhalb von 24 Stunden vor jeder Biomarker-Blutentnahme; durch Bewegung induzierte Laktaterhöhung ist ein wesentlicher präanalytischer Störfaktor.
13. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen Imeglimin oder Metformin.
14. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

15. Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Patienten daran hindern würde, die Studie sicher abzuschließen oder zuverlässig gültige Biomarkerproben bereitzustellen.

    Laborbewertungen Primärer Endpunkt: Mitochondrialer Redox-Biomarker-Protokoll (Pyruvat/Laktat-Verhältnis) Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Nüchtern-Plasma-Pyruvat/Laktat-Verhältnisses von Woche 0 bis Woche 12. Da Pyruvat in biologischen Proben hochgradig instabil ist – es unterliegt einem schnellen nicht-enzymatischen Abbau und einer fortgesetzten LDH-vermittelten Umwandlung zu Laktat in Vollblut bei Raumtemperatur – ist das folgende strenge präanalytische und analytische Protokoll für beide Biomarker-Besuche (Ausgangswert V2 und Woche 12 V4) verpflichtend. Jede Abweichung von diesem Protokoll muss dokumentiert werden und führt zum Ausschluss der betroffenen Probe aus der primären Analyse.

    Präanalytische Anforderungen (Verpflichtend - Kritisch) • Teilnehmer muss mindestens 10 Stunden über Nacht fasten (Wasser erlaubt) vor der Blutentnahme.

    • Teilnehmer muss mindestens 24 Stunden vor dem Besuch auf anstrengende körperliche Aktivität verzichten. Bewegung erhöht unabhängig das Plasma-Laktat und kann den Pyruvat-Flux durch anaerobe Glykolyse verändern, unabhängig vom Medikamentenmechanismus.

    • Teilnehmer muss mindestens 15 Minuten vor der Venenpunktion in sitzender Position ruhen.

    • Die Anwendung einer Stauung muss auf weniger als 30 Sekunden minimiert werden. Der Teilnehmer darf die Faust nicht ballen. Unterarmmuskelaktivität bei venöser Stase erzeugt Laktat über lokale anaerobe Glykolyse und verringert das Pyruvat/Laktat-Verhältnis artifiziell.

    • Blut muss ohne Verzögerung entnommen und sofort in vorgekühlte, vorbereitete Sammelröhrchen überführt werden, die direkt auf Eis platziert werden.

    • Die genaue Zeit der Venenpunktion, die Zeit der Röhrchenplatzierung auf Eis und die Zeit der Zentrifugation müssen im Fallberichtsbogen für jede Probe aufgezeichnet werden.

    WICHTIGER HINWEIS ZUR PYRUVAT-STABILITÄT: Pyruvat unterliegt einem schnellen nicht-enzymatischen Decarboxylierung und LDH-vermittelten Umwandlung zu Laktat in Vollblut bei Raumtemperatur. Proben, die nicht innerhalb von 5 Minuten nach der Entnahme mit Perchlorsäure behandelt werden, ergeben artifiziell niedrige Pyruvat-Konzentrationen und ein unzuverlässiges Pyruvat/Laktat-Verhältnis. Alle Laborfachkräfte, die an der Probenhandhabung beteiligt sind, müssen vor Studienbeginn eine schriftliche protokollspezifische Schulung absolvieren, und eine Kompetenzbewertung muss dokumentiert werden.

    Stichprobenumfangsberechnung 1 Statistische Annahmen

    Der Stichprobenumfang wurde für den primären Endpunkt berechnet: die Unterschiede zwischen den Gruppen in der Veränderung des Pyruvat/Laktat-Verhältnisses vom Ausgangswert bis Woche 12. Da robuste veröffentlichte klinische Daten zu Pyruvat/Laktat-Verhältnis-Veränderungen spezifisch mit Imeglimin oder Metformin noch nicht verfügbar sind, werden Annahmen aus mechanistischen Studien zum mitochondrialen Redox bei T2DM- und metabolischem Syndrom-Populationen abgeleitet:

    Statistischer Parameter Wert Signifikanzniveau (Alpha, zweiseitig) 0,05 Statistische Power (1 - Beta) 80 % Erwartete mittlere Veränderung: Imeglimin-Arm +0,030 Einheiten (Anstieg des Pyruvat/Laktat-Verhältnisses) Erwartete mittlere Veränderung: Metformin-Arm -0,010 Einheiten (Abnahme des Pyruvat/Laktat-Verhältnisses) Zwischengruppenunterschied zu detektieren (Delta) 0,040 Einheiten Gemeinsame Standardabweichung (SD) der Veränderung 0,060 Einheiten N pro Arm (zweiseitige unabhängige t-Test-Formel) 36 Teilnehmer pro Arm Inflation für 20 % Dropout / Protokollabweichung +8 Teilnehmer pro Arm FINALES ZIEL: pro Arm 44 Teilnehmer GESAMTSTUDIEN-AUFNAHMEZIEL 88 Teilnehmer

    Eine geplante verbündete Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 50 % der Teilnehmer die Woche-12-Bewertungen abgeschlossen haben, um die SD-Annahme neu zu bewerten. Wenn die beobachtete SD den angenommenen Wert um > 20 % übersteigt, wird der Stichprobenumfang unter Verwendung eines Gruppen-Sequenz-Designs mit O'Brien-Fleming-Alpha-Spending-Funktion neu geschätzt, um die gesamte zweiseitige Typ-I-Fehlerrate bei 0,05 zu halten.

    Statistischer Analyseplan Primärer Endpunkt-Analyse Der primäre Endpunkt – Veränderung des Nüchtern-Plasma-Pyruvat/Laktat-Verhältnisses vom Ausgangswert bis Woche 12 – wird mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) analysiert. Die abhängige Variable wird der Pyruvat/Laktat-Verhältniswert in Woche 12 sein. Feste Effekte werden den Behandlungsarm (Imeglimin versus Metformin) umfassen. Kovariaten werden der Ausgangswert des Pyruvat/Laktat-Verhältnisses und die HbA1c-Randomisierungsschicht (< 7,5 % versus ≥ 7,5 %) sein. Die zwischengruppen-least-squares-Mitteldifferenz, das 95 %-Konfidenzintervall und der zweiseitige p-Wert werden berichtet. Statistische Signifikanz wird bei p < 0,05 deklariert. Fehlende primäre Endpunktdaten werden unter Verwendung multipler Imputation durch verkettete Gleichungen (MICE) unter einer Missing-at-Random (MAR)-Annahme (10 imputierte Datensätze) behandelt. Eine Sensitivitätsanalyse wird unter Verwendung eines vollständigen Fallansatzes durchgeführt.

    Sekundäre Endpunkt-Analysen Kontinuierliche sekundäre Endpunkte (HbA1c-Veränderung, Nüchtern-Glukose-Veränderung, HOMA-IR-Veränderung, Laktat-Veränderung, Pyruvat-Veränderung, FGF-21-Veränderung, Lipidveränderungen) werden jeweils durch ANCOVA mit derselben Kovariatenstruktur wie die primäre Analyse analysiert. Nebenwirkungshäufigkeiten zwischen den Armen werden mit Fisher's exaktem Test verglichen. Pearson- oder Spearman-Korrelationsanalyse (je nach Normalitätsbewertung) wird die Beziehungen zwischen: (i) Delta Pyruvat/Laktat-Verhältnis und Delta HbA1c; (ii) Delta Pyruvat/Laktat-Verhältnis und Delta HOMA-IR; und (iii) Delta Pyruvat/Laktat-Verhältnis und Delta FGF-21 untersuchen. Sekundäre Endpunkte werden mit 95 %-Konfidenzintervallen berichtet; keine formale Anpassung für multiple Vergleiche wird angewendet, und alle sekundären Ergebnisse werden als explorativ interpretiert.

    Explorative Subgruppenanalysen

    Die folgenden vorab spezifizierten explorativen Subgruppenanalysen werden für den primären Endpunkt unter Verwendung von Behandlung-durch-Subgruppe-Interaktionstermen durchgeführt:

    • Baseline-HbA1c-Kategorie (< 7,5 % versus ≥ 7,5 %)

    • Geschlecht (männlich versus weiblich)
    • Baseline-BMI (< 30 versus ≥ 30 kg/m²)
    • Baseline-eGFR-Kategorie (45-60 versus > 60 mL/min/1,73m²)
    • Baseline-Pyruvat/Laktat-Verhältnis (unter versus über dem Median)

    Ethische Überlegungen Diese Studie wird vollständig in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Weltärztebund-Deklaration von Helsinki (Revision 2013), der ICH-Richtlinie für Gute Klinische Praxis (E6 R2) und anwendbaren nationalen regulatorischen Anforderungen einschließlich der Richtlinien des ägyptischen Gesundheitsministeriums für klinische Forschung durchgeführt. Das Protokoll, die Einwilligungserklärung und alle teilnehmerbezogenen Dokumente werden der Institutional Review Board (IRB) der Universität Mansoura zur Überprüfung und schriftlichen Genehmigung vor Beginn jeglicher Studienverfahren vorgelegt. Kein Teilnehmer wird eingeschlossen, bevor eine schriftliche IRB/IEC-Genehmigung erhalten und dokumentiert ist.