신규 진단 제2형 당뇨병에서의 미토콘드리아 산화환원 조절: 이메글리민 대 메트포르민 단일요법 비교 무작위 대조 시험 (MIRROR-DM)

연구 목적:

본 연구는 신규 진단된 제2형 당뇨병 환자에서 이메글리민 대 메트포르민 단일요법이 미토콘드리아 산화환원 상태에 미치는 영향을 조사하고 비교하는 것을 목표로 하며, 공복 혈장 피루브산/젖산 비율을 미토콘드리아 NAD+/NADH 산화환원 균형의 주요 생체 내 바이오마커로 사용합니다.

연구 목적 및 종료점

1. 주요 목적 신규 진단된 제2형 당뇨병 환자에서 이메글리민 단일요법 대 메트포르민 단일요법으로 무작위 배정된 환자 간 공복 혈장 피루브산/젖산 비율의 기저치(0주차)에서 치료 기간 종료 시점(12주차)까지의 변화를 비교합니다.
2. 부수적 목적

1. 각 치료군에서 기저치에서 12주차까지 HbA1c(%)의 변화를 평가합니다.
2. 군 간 기저치에서 12주차까지 공복 혈장 젖산(mmol/L)과 공복 혈장 피루브산(mmol/L)의 개별 변화를 평가합니다.
3. 군 간 기저치에서 12주차까지 공복 혈당(mg/dL), 공복 혈청 인슐린(µIU/mL) 및 HOMA-IR의 변화를 비교합니다.
4. 치료군 간 지질 프로필(총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 중성지방)의 변화를 비교합니다.
5. 시험 전반에 걸쳐 신장 기능(eGFR, 혈청 크레아티닌) 및 간 안전성 마커를 평가합니다.
6. 이메글리민 대 메트포르민의 내약성 및 이상반응 프로필을 특별히 위장관 이상반응, 저혈당 및 젖산 관련 매개변수에 주의하여 평가합니다.

3 주요 종료점 0주차(기저치)에서 12주차(치료 기간 종료 시점)까지 공복 혈장 피루브산/젖산 비율의 변화(델타).

4 부수적 종료점

• 기저치에서 12주차까지 델타 HbA1c(%)

• 기저치에서 12주차까지 델타 공복 혈장 젖산(mmol/L)
• 기저치에서 12주차까지 델타 공복 혈당(mg/dL)
• 기저치에서 12주차까지 델타 HOMA-IR
• 기저치에서 12주차까지 델타 공복 지질 패널
• 12주 치료 기간 전반에 걸친 이상반응의 발생률, 유형 및 심각도

연구 설계 이는 전향적, 개방형, 무작위, 평행군, 능동 대조군, 연구자 주도 임상시험입니다. 본 연구는 만수라 대학 병원의 당뇨병 및 노인병 외래 진료소에서 수행될 것입니다. 신규 진단된 제2형 당뇨병이 있는 적격 참가자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 이메글리민 또는 메트포르민 단일요법을 12주 동안 받게 됩니다. 미토콘드리아 산화환원 및 대사 평가는 기저치(0주차)와 치료 기간 종료 시점(12주차)에 수행될 것입니다.

치료 요법

매개변수 군 A: 이메글리민 군 B: 메트포르민 비고 약물 이메글리민(Twymeeg) 메트포르민 HCl(표준 방출) 둘 다 경구제 시작 용량 1일 2회 500mg(식사와 함께) 1일 2회 500mg(식사와 함께) 1-2주차 4주차에 증량 내약성에 따라 1일 2회 1000mg 내약성에 따라 1일 2회 1000mg 내약성에 기반한 임상의 재량 치료 기간 12주 12주

연구 방문 일정

방문 시점 주요 활동 V1 선별 -2주차부터 0주차까지 적격성 평가; 동의서 취득; 인구통계학적 정보; 의료 및 약물 이력; 신체 검사; 기저 공복 혈당; 신장 기능; 간기능검사; 혈구수; 지질 프로필; HbA1c.

V2 - 기저치/무작위 배정 0주차(1일차) 핵심 바이오마커 방문: 엄격한 검체 전처리 프로토콜에 따른 공복 피루브산/젖산 검체 채취; 공복 인슐린; HOMA-IR; 선별 후 14일 이상 경과 시 HbA1c 재검사. 무작위 배정. 연구 약물 배포. 검체 전처리 요건에 대한 환자 교육.

V3 - 안전성 평가 4주차 임상 평가; 공복 혈당; 신장 기능; 간기능검사; 용량 증량 결정; 이상반응 기록.

V4 - 치료 종료 12주차 핵심 바이오마커 방문: 모든 기저 실험실 평가 반복. 동일한 검체 전처리 프로토콜에 따른 공복 피루브산/젖산. HOMA-IR; HbA1c; 지질 프로필; 안전성 검사. 이상반응 수집. 약물 책임. 연구 완료.

연구 대상 .1 포함 기준

참가자는 등록을 위해 다음 기준을 모두 충족해야 합니다:

1. 만 18세 이상, 남성 또는 여성.
2. 선별 전 12개월 이내에 ADA 또는 WHO 기준에 의해 확진된 제2형 당뇨병: 별도의 두 차례에서 공복 혈장 포도당 ≥ 126 mg/dL, 및/또는 2시간 경구당부하검사 혈장 포도당 ≥ 200 mg/dL, 및/또는 HbA1c ≥ 6.5%, 및/또는 고전적 고혈당 증상과 함께 무작위 혈장 포도당 ≥ 200 mg/dL.
3. 선별 시점에 HbA1c가 6.5%에서 7.5% 사이(포함).
4. 치료 경험 없음: 이전 항당뇨 약물 치료 없음, 또는 선별 최소 3개월 전에 모든 이전 항당뇨 치료 중단.
5. 선별 시점 CKD-EPI 공식에 의한 추정 사구체여과율(eGFR) ≥ 45 mL/min/1.73m².
6. 아랍어 또는 영어로 서면 동의서 제공을 희망하고 가능함.
7. 예정된 모든 연구 방문 참석 및 연구 절차, 식이 제한 및 검체 전처리 혈액 채취 요건 준수가 가능함.

2 제외 기준

다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 제외됩니다:

1. 제1형 당뇨병, 성인 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA) 또는 기타 특정 유형의 당뇨병(항-GAD 항체 양성, 단일유전자 당뇨병).
2. HbA1c > 7.5 gm%.
3. eGFR < 45 mL/min/1.73m² - 약물 축적 및 젖산증 위험 증가.
4. 선별 시점에 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 2.5배를 초과하는 것으로 정의된 간 기능 장애. 간 기능 장애는 젖산 제거 및 피루브산 대사를 손상시켜 혈장 젖산을 독립적으로 상승시키며, 이는 주요 종료점을 혼란시킵니다.
5. 과거력 또는 현재 울혈성 심부전(NYHA III-IV 등급) 또는 혈역학적 불안정성을 동반한 임상적으로 유의한 심혈관 질환. 젖산증 및 조직 젖산 대사에 대한 주요 혼란 요인.
6. 활성적이거나 최근(3개월 이내) 항당뇨 약물제제 사용.
7. 미토콘드리아 기능 또는 젖산/피루브산 대사에 상당히 영향을 미치는 것으로 알려진 약물의 현재 사용: 발프로산, 리네졸리드, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI), 펜포르민, 지도부딘 또는 고용량 티아민 고갈 요법.
8. 임신, 시험 기간 내 계획된 임신 또는 활성 수유.
9. 선행 6개월 이내에 화학요법, 방사선요법 또는 면역억제가 필요한 활성 악성종양.
10. 중증 만성 알코올 사용: 주당 > 21 단위(남성) 또는 주당 > 14 단위(여성). 알코올은 간 NAD+/NADH 균형에 대한 자체 효과를 통해 피루브산/젖산 비율에 대한 주요 독립적 혼란 요인입니다.
11. 선별 4주 이내의 급성 질환, 수술, 외상 또는 입원. 급성 생리적 스트레스는 약물 효과와 무관하게 혈장 젖산을 상승시킵니다.
12. 바이오마커 혈액 채취 24시간 이내의 격렬하거나 익숙하지 않은 신체 운동. 운동 유발 젖산 상승은 주요 검체 전처리 혼란 요인입니다.
13. 이메글리민 또는 메트포르민에 대한 알려진 과민반응 또는 금기.
14. 선별 전 3개월 이내에 다른 중재적 임상시험 참여.

15. 연구자의 판단에 따라 환자가 안전하게 시험을 완료하거나 신뢰할 수 있는 유효한 바이오마커 검체를 제공할 수 없게 하는 어떠한 상태.

    실험실 평가 주요 종료점: 미토콘드리아 산화환원 바이오마커 프로토콜(피루브산/젖산 비율) 주요 종료점은 0주차에서 12주차까지 공복 혈장 피루브산/젖산 비율의 변화입니다. 피루브산이 생물학적 검체에서 매우 불안정하여(상온에서 전혈 내에서 빠른 비효소적 분해 및 지속적인 LDH 매개 젖산 전환이 일어남), 기저치(V2) 및 12주차(V4) 바이오마커 방문 모두에 대해 다음의 엄격한 검체 전처리 및 분석 프로토콜이 필수입니다. 이 프로토콜에서의 어떠한 편차도 기록되어야 하며, 영향을 받은 검체는 주요 분석에서 제외됩니다.

    검체 전처리 요건(필수 - 핵심) • 참가자는 혈액 채취 전 최소 10시간의 야간 공복(물 허용)을 준수해야 합니다.

    • 참가자는 방문 최소 24시간 전에 격렬한 신체 활동을 삼가야 합니다. 운동은 독립적으로 혈장 젖산을 상승시키고 약물 기전과 무관하게 무산소 해당작용을 통한 피루브산 유입을 변경할 수 있습니다.

    • 참가자는 정맥천자 전 최소 15분 동안 앉은 자세로 휴식해야 합니다.

    • 지혈대 적용은 30초 미만으로 최소화해야 합니다. 참가자는 주먹을 쥐어서는 안 됩니다. 정맥 정체 하의 전완근 활동은 국소 무산소 해당작용을 통해 젖산을 생성하여 인위적으로 피루브산/젖산 비율을 감소시킵니다.

    • 혈액은 지연 없이 채취되어야 하며, 즉시 사전 표시되고 사전 냉각된 채취관으로 옮겨져 직접 얼음 위에 놓아야 합니다.

    • 정맥천자의 정확한 시간, 채취관을 얼음 위에 놓은 시간 및 원심분리 시간은 각 검체에 대해 사례 보고서 양식에 기록되어야 합니다.

    피루브산 안정성에 대한 중요 참고: 피루브산은 상온에서 전혈 내에서 빠른 비효소적 탈탄산 및 LDH 매개 젖산 전환을 겪습니다. 채취 후 5분 이내에 과염소산으로 처리되지 않은 검체는 인위적으로 낮은 피루브산 농도와 신뢰할 수 없는 피루브산/젖산 비율을 산출할 것입니다. 검체 처리에 관여하는 모든 실험실 직원은 연구 시작 전 서면 프로토콜 특정 교육을 완료해야 하며, 역량 평가가 기록되어야 합니다.

    표본 크기 계산 1 통계적 가정

    표본 크기는 주요 종료점에 대해 계산되었습니다: 기저치에서 12주차까지 피루브산/젖산 비율 변화의 군간 차이. 이메글리민 또는 메트포르민과 특별히 관련된 피루브산/젖산 비율 변화에 대한 확고한 발표된 임상 데이터가 아직 없으므로, 가정은 제2형 당뇨병 및 대사 증후군 집단의 미토콘드리아 산화환원에 대한 기전 연구에서 도출되었습니다:

    통계 매개변수 값 유의 수준(알파, 양측) 0.05 통계적 검정력(1 - 베타) 80% 예상 평균 변화: 이메글리민 군 +0.030 단위(피루브산/젖산 비율 증가) 예상 평균 변화: 메트포르민 군 -0.010 단위(피루브산/젖산 비율 감소) 탐지할 군간 차이(델타) 0.040 단위 변화의 합동 표준 편차(SD) 0.060 단위 군당 N(양측 독립 t-검정 공식) 군당 36명 군당 20% 중도 탈락/프로토콜 편차에 대한 증량 + 군당 8명 최종 목표: 군당 44명 총 연구 등록 목표 88명

    50%의 참가자가 12주차 평가를 완료한 후 예정된 맹검 중간 분석이 수행되어 SD 가정을 재평가할 것입니다. 관찰된 SD가 가정값을 > 20% 초과하는 경우, 표본 크기는 전체 양측 제1종 오류율을 0.05로 유지하기 위해 O'Brien-Fleming 알파 소비 함수를 사용한 군 순차 설계로 재추정될 것입니다.

    통계 분석 계획 주요 종료점 분석 주요 종료점 - 기저치에서 12주차까지 공복 혈장 피루브산/젖산 비율의 변화 -는 공분산분석(ANCOVA)을 사용하여 분석될 것입니다. 종속 변수는 12주차 피루브산/젖산 비율 값이 될 것입니다. 고정 효과는 치료군(이메글리민 대 메트포르민)을 포함할 것입니다. 공변량은 기저 피루브산/젖산 비율 값과 HbA1c 무작위 배정 계층(< 7.5% 대 ≥ 7.5%)이 될 것입니다. 군간 최소제곱 평균 차이, 95% 신뢰 구간 및 양측 p-값이 보고될 것입니다. 통계적 유의성은 p < 0.05에서 선언될 것입니다. 결측된 주요 종료점 데이터는 무작위 결측(MAR) 가정 하에 연쇄 방정식 다중 대체(MICE)를 사용하여 처리될 것입니다(10개의 대체 데이터 세트). 민감도 분석은 완전한 사례 접근법을 사용하여 수행될 것입니다.

    부수적 종료점 분석 연속형 부수적 종료점(HbA1c 변화, 공복 혈당 변화, HOMA-IR 변화, 젖산 변화, 피루브산 변화, FGF-21 변화, 지질 변화)은 각각 주요 분석과 동일한 공변량 구조로 ANCOVA를 사용하여 분석될 것입니다. 군간 이상반응 빈도는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 비교될 것입니다. Pearson 또는 Spearman 상관 분석(정규성 평가에 기반하여 적절한 경우)은 다음 간의 관계를 탐색할 것입니다: (i) 델타 피루브산/젖산 비율과 델타 HbA1c; (ii) 델타 피루브산/젖산 비율과 델타 HOMA-IR; 및 (iii) 델타 피루브산/젖산 비율과 델타 FGF-21. 부수적 종료점은 95% 신뢰 구간과 함께 보고될 것이며, 다중 비교에 대한 공식적 조정은 적용되지 않을 것이며, 모든 부수적 결과는 탐색적으로 해석될 것입니다.

    탐색적 하위군 분석

    다음의 사전 지정된 탐색적 하위군 분석이 치료-대-하위군 상호작용 항을 사용하여 주요 종료점에 대해 수행될 것입니다:

    • 기저 HbA1c 범주(< 7.5% 대 ≥ 7.5%)

    • 성별(남성 대 여성)
    • 기저 BMI(< 30 대 ≥ 30 kg/m²)
    • 기저 eGFR 범주(45-60 대 > 60 mL/min/1.73m²)
    • 기저 피루브산/젖산 비율(중앙값 미만 대 초과)

    윤리적 고려사항 본 연구는 세계의학협회 헬싱키 선언(2013년 개정), ICH 임상시험 관리 기준(E6 R2) 및 이집트 보건인구부 임상 연구 지침을 포함한 적용 가능한 국가 규제 요건에 의해 확립된 윤리적 원칙에 완전히 부합하여 수행될 것입니다. 연구 계획서, 동의서 및 모든 참가자 대상 문서는 연구 절차 시작 전에 만수라 대학의 기관윤리위원회(IRB)에 검토 및 서면 승인을 위해 제출될 것입니다. 서면 IRB/IEC 승인이 획득되고 기록되기 전에는 어떠한 참가자도 등록되지 않을 것입니다.