Étude clinique de l'imagerie PET Trap-(FAPI)3 dans le diagnostic des nodules pulmonaires

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technologie d'imagerie fonctionnelle pour le diagnostic et le suivi des tumeurs. Les applications cliniques de la TEP dans les tumeurs malignes, incluant la stadification, l'évaluation de la réponse et la prédiction de l'efficacité, fournissent des biomarqueurs semi-quantitatifs attrayants pour les plateformes cliniques et de recherche. Comprendre les avantages et les limites de la science fondamentale de l'imagerie et des modalités d'imagerie est crucial pour optimiser les évaluations de recherche. Avec l'utilisation généralisée des techniques fonctionnelles et le développement de nouveaux biomarqueurs TEP, les évaluations de recherche TEP seront encore améliorées.

Le domaine de l'oncologie a connu une révolution grâce à l'imagerie moléculaire, qui évalue la biologie tumorale, tandis que l'imagerie radiologique traditionnelle se concentre sur l'anatomie morphologique. L'imagerie moléculaire utilise la visualisation non invasive des processus physiologiques ou pathologiques au niveau cellulaire ou subcellulaire. La tomographie par émission de positrons/tomographie computérisée (TEP/TDM) est un outil d'imagerie hybride qui fournit des informations complémentaires sur la fonction et la structure. Le [18F]fluorodésoxyglucose (FDG), développé pour la première fois à la fin des années 1970 comme traceur du métabolisme cérébral, est désormais le traceur TEP le plus largement utilisé avec des applications dans les voies oncologiques et non oncologiques. Bien que son utilité clinique soit indéniable, la captation du FDG sert d'indicateur substitut du transport/métabolisme du glucose et n'est pas spécifique aux tumeurs malignes. La précision diagnostique du FDG pour les nodules pulmonaires a longtemps été un défi, car les cellules tumorales sont rares, les composants solides sont minimaux et les composants mucineux sont excessifs. De multiples facteurs peuvent conduire à une faible captation ou à l'absence de captation des nodules pulmonaires.

Grâce à l'exploration continue des cibles cellulaires, la protéine activatrice des fibroblastes (FAP) a été identifiée. Les fibroblastes associés au cancer sont présents dans de nombreuses tumeurs, en particulier celles avec de fortes réponses de prolifération fibroblastique, comme le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer du pancréas, le cancer de la prostate et le cancer du poumon. Par conséquent, l'expression de la FAP est détectée dans plus de 90 % des tumeurs épithéliales. À ce jour, il a été rapporté que l'expression de la FAP corrèle avec un mauvais pronostic tumoral, comme observé dans le cancer colorectal, le cancer du pancréas, le carcinome hépatocellulaire et le cancer de l'ovaire. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, cet avantage positionne les fibroblastes associés au cancer comme une cible idéale pour la thérapie antitumorale. Dans les applications pratiques, la faible expression de la FAP dans les fibroblastes ou les tissus sains facilite l'imagerie des altérations pathologiques avec de faibles signaux de fond.

Les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont des composants clés du microenvironnement tumoral, représentant plus de la moitié de la masse dans divers types de tumeurs. Des études antérieures ont démontré que les CAF jouent des rôles significatifs dans la croissance tumorale, l'immunosuppression et l'invasion cancéreuse. Par conséquent, les CAF peuvent émerger comme une nouvelle cible thérapeutique pour le diagnostic et le traitement des tumeurs pulmonaires. La protéine activatrice des fibroblastes (FAP) est surexprimée dans les CAF de multiples cancers épithéliaux mais faiblement exprimée dans les tissus sains, ce qui en fait une cible attrayante dans la recherche sur le cancer. Ces dernières années, l'imagerie moléculaire ciblant la FAP a été largement explorée dans le domaine du diagnostic tumoral.

L'excellente efficacité de ciblage tumoral de la FAP a été confirmée par plusieurs études cliniques. Les résultats établissent sans équivoque le FAPI comme un ligand de ciblage tumoral au potentiel significatif, démontrant d'importantes perspectives d'application en oncologie translationnelle. Cependant, ses effets thérapeutiques restent sous investigation. Un radiopharmaceutique idéal pour le traitement du cancer devrait posséder une spécificité de ciblage exceptionnelle et un temps de rétention tumorale relativement prolongé. Des études antérieures ont montré que les variantes de FAPI radiomarquées (FAPI-04 et FAPI-46) s'accumulent rapidement et de manière satisfaisante dans les tumeurs, tout en présentant une faible captation physiologique dans les tissus normaux. Cependant, les traceurs antérieurs liés à la FAP ont démontré des temps de rétention relativement courts dans les petites lésions pulmonaires. Notre objectif est de concevoir un trimère FAPI, Trap-(FAPI)3, pour optimiser la pharmacocinétique et évaluer si ce nouveau médicament offre des avantages supérieurs à ses analogues monomères dans le diagnostic par imagerie et la stadification des tumeurs pulmonaires.