Studio Clinico sull'Imaging PET con Trap-(FAPI)3 nella Diagnosi di Noduli Polmonari

La Tomografia a Emissione di Positroni (PET) è una tecnologia di imaging funzionale per la diagnosi e il monitoraggio dei tumori. Le applicazioni cliniche della PET nei tumori maligni, inclusa la stadiazione, la valutazione della risposta e la previsione dell'efficacia, forniscono biomarcatori semiquantitativi interessanti per le piattaforme cliniche e di ricerca. Comprendere i vantaggi e le limitazioni della scienza di base dell'imaging e delle modalità di imaging è fondamentale per ottimizzare le valutazioni di ricerca. Con l'uso diffuso di tecniche funzionali e lo sviluppo di nuovi biomarcatori PET, le valutazioni di ricerca PET saranno ulteriormente migliorate.

Il campo dell'oncologia ha subito una rivoluzione grazie all'imaging molecolare, che valuta la biologia tumorale, mentre l'imaging radiologico tradizionale si concentra sull'anatomia morfologica. L'imaging molecolare utilizza la visualizzazione non invasiva di processi fisiologici o patologici a livello cellulare o subcellulare. La Tomografia a Emissione di Positroni/Tomografia Computerizzata (PET/TC) è uno strumento di imaging ibrido che fornisce informazioni complementari sia sulla funzione che sulla struttura. Il [18F]Fluorodesossiglucosio (FDG), sviluppato per la prima volta alla fine degli anni '70 come tracciante per il metabolismo cerebrale, è ora il tracciante PET più utilizzato con applicazioni sia in ambito oncologico che non oncologico. Sebbene la sua utilità clinica sia innegabile, l'assorbimento di FDG funge da indicatore surrogato per il trasporto/metabolismo del glucosio e non è specifico per i tumori maligni. L'accuratezza diagnostica dell'FDG per i noduli polmonari è stata a lungo una sfida, poiché le cellule tumorali sono scarse, i componenti solidi sono minimi e i componenti mucinosi sono eccessivi. Molteplici fattori possono portare a un basso assorbimento o all'assenza di assorbimento dei noduli polmonari.

Attraverso l'esplorazione continua dei bersagli cellulari, è stata identificata la proteina attivatrice dei fibroblasti (FAP). I fibroblasti associati al cancro sono presenti in numerosi tumori, in particolare quelli con forti risposte proliferative dei fibroblasti, come il cancro al seno, il cancro del colon-retto, il cancro del pancreas, il cancro alla prostata e il cancro ai polmoni. Di conseguenza, l'espressione di FAP è rilevata in oltre il 90% dei tumori epiteliali. Ad oggi, è stato riportato che l'espressione di FAP si correla con una prognosi tumorale sfavorevole, come osservato nel cancro del colon-retto, nel cancro del pancreas, nel carcinoma epatocellulare e nel cancro ovarico. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questo vantaggio posiziona i fibroblasti associati al cancro come un bersaglio ideale per la terapia antitumorale. Nelle applicazioni pratiche, la bassa espressione di FAP nei fibroblasti o nei tessuti sani facilita l'imaging delle alterazioni patologiche con segnali di fondo bassi.

I fibroblasti associati al cancro (CAF) sono componenti chiave del microambiente tumorale, rappresentando oltre la metà della massa in vari tipi di tumori. Studi precedenti hanno dimostrato che i CAF svolgono ruoli significativi nella crescita tumorale, nell'immunosoppressione e nell'invasione del cancro. Di conseguenza, i CAF potrebbero emergere come un nuovo bersaglio terapeutico per la diagnosi e il trattamento dei tumori polmonari. La proteina attivatrice dei fibroblasti (FAP) è sovraespressa nei CAF di molti tumori epiteliali, ma è debolmente espressa nei tessuti sani, rendendola un bersaglio interessante nella ricerca sul cancro. Negli ultimi anni, l'imaging molecolare mirato alla FAP è stato ampiamente esplorato nel campo della diagnosi tumorale.

L'eccellente efficacia di targeting tumorale della FAP è stata confermata da numerosi studi clinici. I risultati stabiliscono inequivocabilmente il FAPI come ligando di targeting tumorale con un potenziale significativo, dimostrando importanti prospettive di applicazione nell'oncologia traslazionale. Tuttavia, i suoi effetti terapeutici sono ancora sotto indagine. Un radiofarmaco ideale per il trattamento del cancro dovrebbe possedere un'eccezionale specificità di targeting e un tempo di ritenzione tumorale relativamente prolungato. Studi precedenti hanno mostrato che le varianti di FAPI radiomarcate (FAPI-04 e FAPI-46) si accumulano rapidamente e in modo soddisfacente nei tumori, mostrando al contempo un basso assorbimento fisiologico nei tessuti normali. Tuttavia, i traccianti FAP precedenti hanno dimostrato tempi di ritenzione relativamente brevi nelle piccole lesioni polmonari. Il nostro obiettivo è progettare un trimero FAPI, Trap-(FAPI)3, per ottimizzare la farmacocinetica e valutare se questo nuovo farmaco offra vantaggi superiori rispetto ai suoi analoghi monomerici nella diagnosi per immagini e nella stadiazione dei tumori polmonari.