Klinische studie van Trap-(FAPI)3 PET-beeldvorming bij de diagnose van longnoduli

Positronemissietomografie (PET) is een functionele beeldvormingstechnologie voor de diagnose en monitoring van tumoren. De klinische toepassingen van PET bij kwaadaardige tumoren, inclusief stadiebepaling, responsbeoordeling en effectiviteitsvoorspelling, bieden aantrekkelijke semi-kwantitatieve biomarkers voor klinische en onderzoeksplatforms. Het begrijpen van de voordelen en beperkingen van fundamentele beeldvormingswetenschap en beeldvormingsmodaliteiten is cruciaal voor het optimaliseren van onderzoeksbeoordelingen. Met het wijdverbreide gebruik van functionele technieken en de ontwikkeling van nieuwe PET-biomarkers zullen PET-onderzoeksbeoordelingen verder worden verbeterd.

Het vakgebied van oncologie heeft een revolutie ondergaan door moleculaire beeldvorming, die de tumorbiologie evalueert, terwijl traditionele radiologische beeldvorming zich richt op morfologische anatomie. Moleculaire beeldvorming maakt gebruik van niet-invasieve visualisatie van fysiologische of pathologische processen op cellulair of subcellulair niveau. Positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) is een hybride beeldvormingsinstrument dat complementaire informatie biedt over zowel functie als structuur. [18F]Fluordeoxyglucose (FDG), oorspronkelijk ontwikkeld in de late jaren 1970 als een tracer voor hersenmetabolisme, is nu de meest gebruikte PET-tracer met toepassingen in zowel oncologische als niet-oncologische trajecten. Hoewel de klinische bruikbaarheid onmiskenbaar is, dient FDG-opname als een surrogaatindicator voor glucosetransport/metabolisme en is niet specifiek voor kwaadaardige tumoren. De diagnostische nauwkeurigheid van FDG voor longnodules is al lang een uitdaging, omdat tumorcellen schaars zijn, vaste componenten minimaal zijn en mucineuze componenten excessief zijn. Meerdere factoren kunnen leiden tot lage opname of geen opname van longnodules.

Door voortdurende exploratie van cellulaire doelen werd fibroblastenactiverend eiwit (FAP) geïdentificeerd. Kanker-geassocieerde fibroblasten zijn aanwezig in talrijke tumoren, met name die met sterke fibroblastenproliferatieresponsen, zoals borstkanker, darmkanker, alvleesklierkanker, prostaatkanker en longkanker. Bijgevolg wordt FAP-expressie gedetecteerd in meer dan 90% van epitheeltumoren. Tot op heden is gerapporteerd dat FAP-expressie correleert met slechte tumorprognose, zoals waargenomen bij darmkanker, alvleesklierkanker, hepatocellulair carcinoom en eierstokkanker. Hoewel verder onderzoek vereist is, positioneert dit voordeel kanker-geassocieerde fibroblasten als een ideaal doelwit voor antitumor therapie. In praktische toepassingen vergemakkelijkt lage FAP-expressie in fibroblasten of gezond weefsel de beeldvorming van pathologische veranderingen met lage achtergrondsignalen.

Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF's) zijn sleutelcomponenten van de tumormicro-omgeving, die meer dan de helft van de massa uitmaken in verschillende soorten tumoren. Eerdere studies hebben aangetoond dat CAF's significante rollen spelen in tumorgroei, immunosuppressie en kankerinvasie. Bijgevolg kunnen CAF's naar voren komen als een nieuw therapeutisch doelwit voor longtumordiagnose en behandeling. Fibroblastenactiverend eiwit (FAP) wordt overmatig tot expressie gebracht in CAF's van meerdere epitheliale kankers, maar zwak tot expressie gebracht in gezond weefsel, waardoor het een aantrekkelijk doelwit is in kankeronderzoek. In recente jaren is moleculaire beeldvorming gericht op FAP uitgebreid verkend in het veld van tumordiagnose.

De uitstekende tumor-targeting werkzaamheid van FAP is bevestigd door meerdere klinische studies. De resultaten stellen ondubbelzinnig vast dat FAPI een tumor-targeting ligand is met significant potentieel, wat belangrijke toepassingsvooruitzichten demonstreert in translationele oncologie. Echter, de therapeutische effecten blijven onder onderzoek. Een ideaal radiofarmaceuticum voor kankerbehandeling zou uitstekende targeting-specificiteit en relatief verlengde tumorretentietijd moeten bezitten. Eerdere studies hebben aangetoond dat radioactief gelabelde FAPI-varianten (FAPI-04 en FAPI-46) snel en bevredigend accumuleren in tumoren, terwijl ze lage fysiologische opname vertonen in normale weefsels. Echter, eerdere FAP-gerelateerde tracers vertoonden relatief korte retentietijden in kleine longlaesies. Ons doel is om een FAPI-trimeer, Trap-(FAPI)3, te ontwerpen om de farmacokinetiek te optimaliseren en te evalueren of dit nieuwe medicijn superieure voordelen biedt ten opzichte van zijn monomeeranalogen in de beeldvormende diagnose en stadiebepaling van longtumoren.