Klinisk studie av Trap-(FAPI)3 PET-avbildning vid diagnostik av lungnoduler

Positronemissionstomografi (PET) är en funktionell avbildningsteknik för diagnos och övervakning av tumörer. De kliniska tillämpningarna av PET vid maligna tumörer, inklusive stadieindelning, responsutvärdering och effektprediktion, erbjuder attraktiva semikvantitativa biomarkörer för kliniska och forskningsplattformar. Att förstå fördelarna och begränsningarna inom grundläggande avbildningsvetenskap och avbildningsmodaliteter är avgörande för att optimera forskningsutvärderingar. Med den utbredda användningen av funktionella tekniker och utvecklingen av nya PET-biomarkörer kommer PET-forskningsutvärderingar att förbättras ytterligare.

Onkologins område har genomgått en revolution på grund av molekylär avbildning, som utvärderar tumörbiologi, medan traditionell radiologisk avbildning fokuserar på morfologisk anatomi. Molekylär avbildning använder icke-invasiv visualisering av fysiologiska eller patologiska processer på cellulär eller subcellulär nivå. Positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT) är ett hybridavbildningsverktyg som ger kompletterande information om både funktion och struktur. [18F]Fluorodeoxyglukos (FDG), som först utvecklades i slutet av 1970-talet som en spårare för hjärnans metabolism, är nu den mest använda PET-spåraren med tillämpningar inom både onkologiska och icke-onkologiska vägar. Även om dess kliniska nytta är obestridlig, fungerar FDG-upptag som en surrogatindikator för glukostransport/metabolism och är inte specifik för maligna tumörer. Den diagnostiska noggrannheten för FDG vid pulmonella noduler har länge varit en utmaning, eftersom tumörceller är få, fasta komponenter är minimala och mukinösa komponenter är överdrivna. Flera faktorer kan leda till lågt upptag eller inget upptag av pulmonella noduler.

Genom kontinuerlig utforskning av cellulära mål identifierades fibroblastaktiverande protein (FAP). Cancerassocierade fibroblaster finns i många tumörer, särskilt de med stark fibroblastproliferationsrespons, såsom bröstcancer, kolorektalcancer, pankreascancer, prostatacancer och lungcancer. Följaktligen upptäcks FAP-uttryck i över 90% av epiteliala tumörer. Hittills har FAP-uttryck rapporterats korrelera med dålig tumörprognos, som observerats vid kolorektalcancer, pankreascancer, hepatocellulärt karcinom och äggstockscancer. Även om ytterligare forskning krävs, gör denna fördel cancerassocierade fibroblaster till ett idealiskt mål för antitumörterapi. I praktiska tillämpningar underlättar lågt FAP-uttryck i fibroblaster eller friska vävnader avbildning av patologiska förändringar med låga bakgrundssignaler.

Cancerassocierade fibroblaster (CAFs) är nyckelkomponenter i tumörmikromiljön och utgör över hälften av massan i olika typer av tumörer. Tidigare studier har visat att CAFs spelar betydande roller i tumörtillväxt, immunosuppression och cancerinvasion. Följaktligen kan CAFs framträda som ett nytt terapeutiskt mål för lungtumördiagnos och behandling. Fibroblastaktiverande protein (FAP) är överuttryckt i CAFs av flera epiteliala cancerformer men svagt uttryckt i friska vävnader, vilket gör det till ett attraktivt mål inom cancerforskning. Under de senaste åren har molekylär avbildning riktad mot FAP utforskats i stor utsträckning inom området tumördiagnos.

Den utmärkta tumörmålsättande effektiviteten hos FAP har bekräftats av flera kliniska studier. Resultaten etablerar entydigt FAPI som en tumörmålsättande ligand med betydande potential, som visar viktiga applikationsutsikter inom translationell onkologi. Dess terapeutiska effekter är dock fortfarande under utredning. En idealisk radiologisk läkemedel för cancerbehandling bör ha utmärkt målsättande specificitet och relativt förlängd tumörkvarhållningstid. Tidigare studier har visat att radiolabelade FAPI-varianter (FAPI-04 och FAPI-46) snabbt och tillfredsställande ackumuleras i tumörer, samtidigt som de uppvisar lågt fysiologiskt upptag i normala vävnader. Tidigare FAP-relaterade spårare visade dock relativt korta kvarhållningstider i små pulmonella lesioner. Vårt mål är att designa en FAPI-trimer, Trap-(FAPI)3, för att optimera farmakokinetiken och utvärdera om detta nya läkemedel erbjuder överlägsna fördelar jämfört med dess monomeranaloger vid avbildningsdiagnos och stadieindelning av pulmonella tumörer.