Estudo Clínico de Imagiologia PET com Trap-(FAPI)3 no Diagnóstico de Nódulos Pulmonares

A Tomografia por Emissão de Positrões (PET) é uma tecnologia de imagem funcional para o diagnóstico e monitorização de tumores. As aplicações clínicas da PET em tumores malignos, incluindo estadiamento, avaliação de resposta e previsão de eficácia, fornecem biomarcadores semi-quantitativos atrativos para plataformas clínicas e de investigação. Compreender as vantagens e limitações da ciência de imagem fundamental e das modalidades de imagem é crucial para otimizar as avaliações de investigação. Com o uso generalizado de técnicas funcionais e o desenvolvimento de novos biomarcadores de PET, as avaliações de investigação com PET serão ainda mais melhoradas.

O campo da oncologia sofreu uma revolução devido à imagem molecular, que avalia a biologia tumoral, enquanto a imagem radiológica tradicional se concentra na anatomia morfológica. A imagem molecular emprega a visualização não invasiva de processos fisiológicos ou patológicos ao nível celular ou subcelular. A Tomografia por Emissão de Positrões/Tomografia Computorizada (PET/TC) é uma ferramenta de imagem híbrida que fornece informações complementares sobre função e estrutura. O [18F]Fluordesoxiglicose (FDG), desenvolvido pela primeira vez no final da década de 1970 como um marcador para o metabolismo cerebral, é agora o marcador de PET mais amplamente utilizado, com aplicações tanto em vias oncológicas como não oncológicas. Embora a sua utilidade clínica seja inegável, a captação de FDG serve como um indicador substituto para o transporte/metabolismo da glucose e não é específica para tumores malignos. A precisão diagnóstica do FDG para nódulos pulmonares tem sido há muito um desafio, uma vez que as células tumorais são escassas, os componentes sólidos são mínimos e os componentes mucinosos são excessivos. Múltiplos fatores podem levar a uma baixa captação ou nenhuma captação de nódulos pulmonares.

Através da exploração contínua de alvos celulares, foi identificada a proteína de ativação de fibroblastos (FAP). Os fibroblastos associados ao cancro estão presentes em numerosos tumores, particularmente naqueles com fortes respostas de proliferação de fibroblastos, como cancro da mama, cancro colorretal, cancro do pâncreas, cancro da próstata e cancro do pulmão. Consequentemente, a expressão de FAP é detetada em mais de 90% dos tumores epiteliais. Até à data, foi relatado que a expressão de FAP se correlaciona com um mau prognóstico tumoral, conforme observado no cancro colorretal, cancro do pâncreas, carcinoma hepatocelular e cancro do ovário. Embora seja necessária mais investigação, esta vantagem posiciona os fibroblastos associados ao cancro como um alvo ideal para a terapia antitumoral. Em aplicações práticas, a baixa expressão de FAP em fibroblastos ou tecidos saudáveis facilita a imagem de alterações patológicas com baixos sinais de fundo.

Os fibroblastos associados ao cancro (CAFs) são componentes-chave do microambiente tumoral, representando mais de metade da massa em vários tipos de tumores. Estudos anteriores demonstraram que os CAFs desempenham papéis significativos no crescimento tumoral, imunossupressão e invasão cancerígena. Consequentemente, os CAFs podem emergir como um novo alvo terapêutico para o diagnóstico e tratamento de tumores pulmonares. A proteína de ativação de fibroblastos (FAP) é sobre-expressa nos CAFs de múltiplos cancros epiteliais, mas fracamente expressa em tecidos saudáveis, tornando-a um alvo atrativo na investigação oncológica. Nos últimos anos, a imagem molecular direcionada à FAP tem sido extensivamente explorada no campo do diagnóstico tumoral.

A excelente eficácia de direcionamento tumoral da FAP tem sido confirmada por múltiplos estudos clínicos. Os resultados estabelecem inequivocamente a FAPI como um ligando de direcionamento tumoral com potencial significativo, demonstrando importantes perspetivas de aplicação na oncologia translacional. No entanto, os seus efeitos terapêuticos permanecem sob investigação. Um radiofármaco ideal para o tratamento do cancro deve possuir uma especificidade de direcionamento excecional e um tempo de retenção tumoral relativamente prolongado. Estudos anteriores mostraram que variantes de FAPI radiomarcadas (FAPI-04 e FAPI-46) acumulam-se rapidamente e de forma satisfatória em tumores, enquanto exibem uma baixa captação fisiológica em tecidos normais. No entanto, marcadores anteriores relacionados com a FAP demonstraram tempos de retenção relativamente curtos em pequenas lesões pulmonares. O nosso objetivo é desenhar um trímero de FAPI, Trap-(FAPI)3, para otimizar a farmacocinética e avaliar se este novo fármaco oferece vantagens superiores em relação aos seus análogos monoméricos no diagnóstico por imagem e estadiamento de tumores pulmonares.