Klinisk undersøgelse af Trap-(FAPI)3 PET-billeddannelse i diagnosticeringen af lungeknuder

Positron Emission Tomografi (PET) er en funktionel billeddannelsesteknologi til diagnostik og overvågning af tumorer. De kliniske anvendelser af PET ved maligne tumorer, herunder stadieinddeling, responsvurdering og effektprediktion, giver attraktive semikvantitative biomarkører til kliniske og forskningsplatforme. Forståelse af fordelene og begrænsningerne ved grundlæggende billedvidenskab og billedmodaliteter er afgørende for at optimere forskningsvurderinger. Med den udbredte brug af funktionelle teknikker og udviklingen af nye PET-biomarkører vil PET-forskningsvurderinger blive yderligere forbedret.

Onkologiområdet har gennemgået en revolution på grund af molekylær billeddannelse, som vurderer tumorbiologi, mens traditionel radiologisk billeddannelse fokuserer på morfologisk anatomi. Molekylær billeddannelse anvender ikke-invasiv visualisering af fysiologiske eller patologiske processer på cellulært eller subcellulært niveau. Positron Emission Tomografi/Computertomografi (PET/CT) er et hybrid billeddannelsesværktøj, der giver komplementær information om både funktion og struktur. [18F]Fluorodeoxyglukose (FDG), først udviklet i slutningen af 1970'erne som et sporstof til hjernens stofskifte, er nu den mest udbredte PET-sporstof med anvendelser i både onkologiske og ikke-onkologiske baner. Selvom dens kliniske anvendelighed er ubestridelig, fungerer FDG-optagelse som en erstatningsindikator for glukosetransport/stoffeskifte og er ikke specifik for maligne tumorer. Den diagnostiske nøjagtighed af FDG for lungeknuder har længe været en udfordring, da tumorceller er sparsomme, faste komponenter er minimale, og slimholdige komponenter er overdrevent mange. Flere faktorer kan føre til lav optagelse eller ingen optagelse af lungeknuder.

Gennem kontinuerlig udforskning af cellulære mål blev fibroblast-aktiverende protein (FAP) identificeret. Kræft-associerede fibroblaster er til stede i talrige tumorer, især dem med stærke fibroblastproliferationsresponser, såsom brystkræft, tyktarmskræft, bugspytkirtelkræft, prostatakræft og lungekræft. Følgelig påvises FAP-ekspression i over 90% af epiteliale tumorer. Indtil videre er FAP-ekspression rapporteret til at korrelere med dårlig tumorprognose, som observeret ved tyktarmskræft, bugspytkirtelkræft, hepatocellulært karcinom og æggestokkræft. Selvom yderligere forskning er nødvendig, placerer denne fordel kræft-associerede fibroblaster som et ideelt mål for antikræftbehandling. I praktiske anvendelser letter lav FAP-ekspression i fibroblaster eller sunde væv billeddannelse af patologiske forandringer med lave baggrundssignaler.

Kræft-associerede fibroblaster (CAFs) er nøglekomponenter i tumormikromiljøet og udgør over halvdelen af massen i forskellige typer tumorer. Tidligere undersøgelser har påvist, at CAFs spiller betydelige roller i tumortilvækst, immunsuppression og kræftinvasion. Følgelig kan CAFs fremstå som et nyt terapeutisk mål for lungekræftdiagnostik og -behandling. Fibroblast-aktiverende protein (FAP) er overekspressioneret i CAFs af flere epiteliale kræftformer, men svagt ekspressioneret i sunde væv, hvilket gør det til et attraktivt mål i kræftforskning. I de senere år er molekylær billeddannelse rettet mod FAP blevet omfattende udforsket inden for tumor diagnostik.

Den fremragende tumor-målrettede effektivitet af FAP er blevet bekræftet af flere kliniske undersøgelser. Resultaterne etablerer utvetydigt FAPI som en tumor-målrettet ligand med betydeligt potentiale, der demonstrerer vigtige anvendelsesmuligheder i translationel onkologi. Dens terapeutiske effekter er dog stadig under undersøgelse. Et ideelt radiopharmakon til kræftbehandling bør besidde fremragende målrettet specificitet og relativt forlænget tumortilbageholdelsestid. Tidligere undersøgelser har vist, at radiolablerede FAPI-varianter (FAPI-04 og FAPI-46) hurtigt og tilfredsstillende akkumulerer i tumorer, mens de udviser lav fysiologisk optagelse i normale væv. Imidlertid viste tidligere FAP-relaterede sporstoffer relativt korte tilbageholdelsestider i små lungeforandringer. Vores mål er at designe en FAPI-trimer, Trap-(FAPI)3, for at optimere farmakokinetik og evaluere, om dette nye lægemiddel tilbyder overlegne fordele sammenlignet med dets monomeranaloger i billeddiagnostik og stadieinddeling af lungekræft.