Kliniczne badanie obrazowania PET z użyciem Trap-(FAPI)3 w diagnostyce guzków płucnych

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) to funkcjonalna technologia obrazowania stosowana w diagnostyce i monitorowaniu nowotworów. Kliniczne zastosowania PET w nowotworach złośliwych, w tym w określaniu stopnia zaawansowania, ocenie odpowiedzi na leczenie i przewidywaniu skuteczności terapii, dostarczają atrakcyjnych półilościowych biomarkerów dla platform klinicznych i badawczych. Zrozumienie zalet i ograniczeń podstawowych nauk o obrazowaniu oraz modalności obrazowania ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji ocen badawczych. Dzięki powszechnemu stosowaniu technik funkcjonalnych i rozwojowi nowych biomarkerów PET, oceny badawcze PET będą dalej ulepszane.

Dziedzina onkologii przeszła rewolucję dzięki obrazowaniu molekularnemu, które ocenia biologię guza, podczas gdy tradycyjne obrazowanie radiologiczne koncentruje się na anatomii morfologicznej. Obrazowanie molekularne wykorzystuje nieinwazyjną wizualizację procesów fizjologicznych lub patologicznych na poziomie komórkowym lub subkomórkowym. Pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa (PET/CT) to hybrydowe narzędzie obrazowania, które dostarcza uzupełniających informacji zarówno o funkcji, jak i strukturze. [18F]Fluorodeoksyglukoza (FDG), opracowana po raz pierwszy pod koniec lat 70. XX wieku jako znacznik metabolizmu mózgu, jest obecnie najszerzej stosowanym znacznikiem PET z zastosowaniami zarówno w onkologii, jak i poza nią. Chociaż jej użyteczność kliniczna jest niezaprzeczalna, wychwyt FDG służy jako wskaźnik zastępczy dla transportu/metabolizmu glukozy i nie jest specyficzny dla nowotworów złośliwych. Dokładność diagnostyczna FDG dla guzków płuc od dawna stanowi wyzwanie, ponieważ komórki nowotworowe są nieliczne, składniki lite są minimalne, a składniki śluzowe nadmierne. Wiele czynników może prowadzić do niskiego wychwytu lub braku wychwytu guzków płucnych.

Dzięki ciągłym badaniom celów komórkowych zidentyfikowano białko aktywujące fibroblasty (FAP). Fibroblasty związane z nowotworem występują w licznych guzach, szczególnie tych z silną odpowiedzią proliferacyjną fibroblastów, takich jak rak piersi, rak jelita grubego, rak trzustki, rak prostaty i rak płuc. W konsekwencji ekspresję FAP wykrywa się w ponad 90% nowotworów nabłonkowych. Do tej pory doniesiono, że ekspresja FAP koreluje ze złym rokowaniem w nowotworach, jak zaobserwowano w raku jelita grubego, raku trzustki, raku wątrobowokomórkowym i raku jajnika. Chociaż potrzebne są dalsze badania, ta zaleta pozycjonuje fibroblasty związane z nowotworem jako idealny cel dla terapii przeciwnowotworowej. W praktycznych zastosowaniach niska ekspresja FAP w fibroblastach lub zdrowych tkankach ułatwia obrazowanie zmian patologicznych przy niskich sygnałach tła.

Fibroblasty związane z nowotworem (CAF) są kluczowymi składnikami mikrośrodowiska guza, stanowiąc ponad połowę masy w różnych typach nowotworów. Wcześniejsze badania wykazały, że CAF odgrywają znaczącą rolę we wzroście guza, immunosupresji i inwazji nowotworowej. W konsekwencji CAF mogą stać się nowym celem terapeutycznym w diagnostyce i leczeniu guzów płuc. Białko aktywujące fibroblasty (FAP) jest nadmiernie eksprymowane w CAF wielu nowotworów nabłonkowych, ale słabo eksprymowane w zdrowych tkankach, co czyni go atrakcyjnym celem w badaniach nad rakiem. W ostatnich latach obrazowanie molekularne ukierunkowane na FAP było szeroko badane w dziedzinie diagnostyki nowotworów.

Doskonała skuteczność ukierunkowania na guz FAP została potwierdzona przez wiele badań klinicznych. Wyniki jednoznacznie ustalają FAPI jako ligand ukierunkowany na guz o znacznym potencjale, wykazujący ważne perspektywy zastosowania w onkologii translacyjnej. Jednak jego efekty terapeutyczne pozostają w trakcie badań. Idealny radiofarmaceutyk do leczenia raka powinien posiadać wyjątkową specyficzność celowania i stosunkowo długi czas retencji w guzie. Wcześniejsze badania wykazały, że radioznakowane warianty FAPI (FAPI-04 i FAPI-46) szybko i zadowalająco gromadzą się w guzach, przy jednoczesnym niskim wychwycie fizjologicznym w zdrowych tkankach. Jednak wcześniejsze znaczniki związane z FAP wykazywały stosunkowo krótki czas retencji w małych zmianach płucnych. Naszym celem jest zaprojektowanie trimeru FAPI, Trap-(FAPI)3, w celu optymalizacji farmakokinetyki i oceny, czy ten nowy lek oferuje lepsze zalety w porównaniu z jego analogami monomerowymi w obrazowaniu diagnostycznym i określaniu stopnia zaawansowania guzów płuc.