Kliininen tutkimus Trap-(FAPI)3 PET-kuvantamisen käytöstä keuhkosolujen diagnosoinnissa

Positroniemissiotomografia (PET) on toiminnallinen kuvantamisteknologia kasvainten diagnosoinnissa ja seurannassa. PET:n kliiniset sovellukset pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien levinneisyyden määrittäminen, vastearviointi ja tehon ennustaminen, tarjoavat houkuttelevia puolikvantitatiivisia biomarkkereita kliinisille ja tutkimusalustoille. Perustavanlaatuisen kuvantamistieteen ja kuvantamismenetelmien etujen ja rajoitusten ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää tutkimusarviointien optimoimiseksi. Toiminnallisten tekniikoiden laajalle levinneisyydellä ja uusien PET-biomarkkereiden kehityksellä PET-tutkimusarviointeja parannetaan edelleen.

Onkologian ala on kokenut vallankumouksen molekyylikuvantamisen ansiosta, joka arvioi kasvainbiologiaa, kun taas perinteinen radiologinen kuvantaminen keskittyy morfologiseen anatomiaan. Molekyylikuvantaminen hyödyntää fysiologisten tai patologisten prosessien ei-invasiivista visualisointia solutasolla tai subsolutasolla. Positroniemissiotomografia/tietokonetomografia (PET/CT) on hybridikuvantamistyökalu, joka tarjoaa täydentävää tietoa sekä toiminnasta että rakenteesta. [18F]Fluorideoksiglukoosi (FDG), joka kehitettiin ensimmäisen kerran 1970-luvun lopulla aivometabolian merkkiaineena, on nykyisin laajimmin käytetty PET-merkkiaine, jolla on sovelluksia sekä onkologisissa että ei-onkologisissa poluissa. Vaikka sen kliininen hyöty on kiistaton, FDG:n kertyminen toimii korvaavana indikaattorina glukoosin kuljetukselle/metabolialle eikä ole spesifistä pahanlaatuisille kasvaimille. FDG:n diagnostinen tarkkuus keuhkosolmuille on ollut pitkään haaste, koska kasvainsoluja on vähän, kiinteitä komponentteja on minimaalisia ja limakomponentteja on liikaa. Useat tekijät voivat johtaa matalaan kertymiseen tai ei-kertymiseen keuhkosolmuissa.

Soluihin kohdistuvan jatkuvan tutkimuksen kautta tunnistettiin fibroblastien aktivoiva proteiini (FAP). Kasvainten yhteydessä esiintyvät fibroblastit ovat läsnä lukuisissa kasvaimissa, erityisesti niissä, joissa on voimakas fibroblastien lisääntymisvaste, kuten rintasyöpä, paksusuolen syöpä, haimasyöpä, eturauhassyöpä ja keuhkosyöpä. Näin ollen FAP-ilmentymää havaitaan yli 90 %:ssa epiteelikasvaimista. Tähän mennessä on raportoitu, että FAP-ilmentymä korreloi huonon kasvainennusteiden kanssa, kuten on havaittu paksusuolen syövässä, haimasyövässä, maksasyövässä ja munasarjasyövässä. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan, tämä etu asettaa kasvainten yhteydessä esiintyvät fibroblastit ihanteelliseksi kohteeksi kasvainten vastaiselle hoidolle. Käytännön sovelluksissa matala FAP-ilmentymä fibroblasteissa tai terveissä kudoksissa helpottaa patologisten muutosten kuvantamista matalilla taustasignaaleilla.

Kasvainten yhteydessä esiintyvät fibroblastit (CAF:t) ovat keskeisiä osia kasvainympäristössä, muodostaen yli puolet massasta erityyppisissä kasvaimissa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CAF:illa on merkittävä rooli kasvainten kasvussa, immunosuppressiossa ja syövän tunkeutumisessa. Näin ollen CAF:it saattavat tulla uudeksi terapeuttiseksi kohteeksi keuhkokasvainten diagnosoinnissa ja hoidossa. Fibroblastien aktivoiva proteiini (FAP) on yli-ilmentynyt useiden epiteelisyöpien CAF:eissa, mutta heikosti ilmentynyt terveissä kudoksissa, mikä tekee siitä houkuttelevan kohteen syöpätutkimuksessa. Viime vuosina FAP:hen kohdistuvaa molekyylikuvantamista on laajasti tutkittu kasvaindiagnostiikan alalla.

FAP:n erinomainen kasvainten kohdistamistehokkuus on vahvistettu useilla kliinisillä tutkimuksilla. Tulokset vahvistavat yksiselitteisesti FAPI:n merkittävän potentiaalin omaavaksi kasvainten kohdistamislignandiksi, osoittaen tärkeitä sovellusnäkymiä translatiivisessa onkologiassa. Kuitenkin sen terapeuttiset vaikutukset ovat vielä tutkimuksen alla. Ihanteellinen sädeaine syöpähoidossa tulisi olla erinomainen kohdistamisspesifisyys ja suhteellisen pitkä kasvainten säilytysaika. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että radioaktiivisesti merkittyjen FAPI-varianttien (FAPI-04 ja FAPI-46) kertyminen kasvaimiin on nopeaa ja tyydyttävää, samalla kun ne osoittavat matalaa fysiologista kertymistä normaalikudoksissa. Kuitenkin aiemmat FAP:hen liittyvät merkkiaineet osoittivat suhteellisen lyhyitä säilytysaikoja pienissä keuhkolesioissa. Tavoitteenamme on suunnitella FAPI-trimeeri, Trap-(FAPI)3, farmakokinetiikan optimoimiseksi ja arvioida, tarjoaako tämä uusi lääkeaine parempia etuja verrattuna sen monomeeri-analogeihin keuhkokasvainten kuvantamisdiagnostiikassa ja levinneisyyden määrittämisessä.