Ivacaftor szerzett CFTR diszfunkció krónikus rhinosinusitisben

Jelentős klinikai igény van a krónikus sinus betegség új kezelési módozataira. A krónikus rhinosinusitis (CRS) az Egyesült Államok lakosságának 16%-ánál jelentős megbetegedést okoz, és rontja az életminőséget. A betegség becsült összesített költsége évi 8,6 milliárd dollár az egészségügyi kiadások terén. A CRS-ben szenvedő betegek gyengébb pontszámot írnak le a fizikai fájdalom és a szociális működés tekintetében az életminőségi kérdőíveken, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD), pangásos szívelégtelenségben vagy anginában szenvedők. A hagyományos CRS-kezelések antibiotikumokból, szteroidokból és sebészeti beavatkozásból állnak. Ezeket a beavatkozásokat korlátozza az antibiotikumok túlzott használatából eredő bakteriális rezisztencia és a szteroidok káros mellékhatásai.

A normál sinonasalis mucociliaris funkció egy létfontosságú gazdavédelmi mechanizmus, amely megtisztítja a felső légutakat a belélegzett részecskéktől, például baktériumoktól, poroktól és aeroszoloktól. A sinonasalis légúti epitélium egy erősen szabályozott inert gát, amely kritikus a mukociliáris apparátus számára. Az MCC fenntartása az ép légúti epitéliumtól, a megfelelő ciliáris veréstől és a légúti felszíni folyadék (ASL) biológiai tulajdonságaitól függ. Az ASL-t drámaian befolyásolják a vektorális Cl- és bikarbonát (HCO3-) szekréció változásai a CFTR-en keresztül, amit a cisztás fibrózis (CF) légúti betegség egyértelműen példáz. Az elektrolittranszport ezen rendellenességei sűrű nyálkaképződésben és váladékpangásban nyilvánulnak meg több szervrendszerben, beleértve a légzőrendszert, a gyomor-bélrendszert és a reproduktív traktusokat. Az orrmelléküregekben a nyálka krónikus pangása bakteriális fertőzésekkel kombinálva orrmelléküreg-gyulladást okoz. A cisztás fibrózist (CF) a CFTR gén mutációi okozzák. A CF leggyakoribb oka a fenilalanin deléciója a CFTR 508-as pozíciójában (F508del CFTR), ami a fehérje hibás feltekeredését és az endoplazmatikus retikulumból történő lebomlását okozza. A CFTR hiánya a plazmamembránon hibás iontranszportot és a CF klinikai megnyilvánulásait eredményezi. Más mutációk, mint például a III. osztályú Gly551Asp (G551D) mutáció, megfelelő szintű CFTR fehérjét eredményeznek az apikális sejtfelszínen, de hibás működést mutatnak. Emellett egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a vad típusú CFTR-feldolgozást, az endocita-újrahasznosítást és a funkciót jelentősen veszélyeztethetik a különféle környezeti sértések, beleértve a cigarettafüstnek való kitettséget, a magas tengerszint feletti magasságot/hipoxémiát, a gyulladást és a fertőző ágenseket.

A CFTR az ATP-kötő kazettás fehérjecsalád tagja, és két transzmembrán doménből (TM), két nukleotidkötő doménből (NBD) és egy szabályozó doménből (R) áll. Úgy gondolják, hogy a CFTR aktiválása egy kétlépéses folyamat, amely magában foglalja 1) az R-domén foszforilációját és 2) a két NBD dimerizációját, megkönnyítve az ATP-kötést és a Cl-csatorna aktiválását azáltal, hogy konformációs változást indukál a TM-ekben. . Az egyik modell azt sugallja, hogy az NBD1 és NBD2 dimerizációs határfelületén átruházott kanonikus katalitikus helyhez való ATP kötődés elősegíti a csatornakapu nyitását. Új vegyületek, mint például az ivakaftor, amelyek módosítják a WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR csatornakapuzását és nonszensz mutációkat a transzlációs átolvasás indukciója után (pl. G542X-CFTR) kritikus eszközöket biztosít a mutáció által okozott molekuláris hibák, a kapuzás molekuláris alapjainak és a mutáns fehérjék helyreállításához szükséges mechanizmusok megértéséhez. Ugyanakkor ezek a gyógyszerek felhasználhatók a vad típusú CFTR funkcionális és/vagy mennyiségi változását okozó környezeti perturbációk molekuláris alapjainak vizsgálatára, valamint új kezelési platformok kialakítására a káros külső hatások egészséges légúti hámsejtekre gyakorolt ​​hatásának enyhítésére. .

Az Ivacaftor egy orális CFTR potencírozó, amelyet több mint 228 000 kis molekula szűrésével azonosítottak nagy áteresztőképességű analízissel és sejtalapú fluoreszcens membránpotenciál vizsgálattal. A gyógyszert 2012-ben engedélyezték az Egyesült Államokban és Európában is olyan hatéves és idősebb (jelenleg 2 éves és idősebb) CF-ben szenvedő betegek számára, akik a G551D mutáció legalább egy példányát hordozzák. Az Ivacaftor az első olyan engedélyezett CF gyógyszer, amely a CFTR fehérje diszfunkció elsődleges következményeit kezeli, nem pedig a betegség későbbi következményeit. Mind a rekombináns sejtvonalakon, mind a humán hörgőhám primer tenyészetén végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ivakaftor elősegíti a Cl-transzportot azáltal, hogy növeli a CFTR csatorna megnyitásának valószínűségét, és növeli mind az ASL magasságát, mind a ciliáris ütem gyakoriságát (CBF). Az ivakaftor hatékonyságát és biztonságosságát legalább egy G551D mutációval rendelkező CF-es betegeknél két nagy, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. E vizsgálatok eredményei és a gyógyszert kapó betegek longitudinális kohorsza egyértelműen szignifikáns javulást mutatott a CFTR funkció markereiben (verejték-klorid és orrpotenciál különbség (NPD), valamint a klinikai végpontokban (tüdőfunkció (FEV1), testtömeg-index, kórházi kezelési arány). és Pseudomonas teher). Tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatok javulását mutató egyik elsődleges végpont az NPD volt, az elvárás az lenne, hogy a betegek javuljanak a felső légúti betegségteher. Míg a CRS-rel kapcsolatos klinikai eredményeket nem tették közzé, legalább egy esetjelentés kimutatta a CRS "orvosi megfordítását" a gyógyszert kapó betegnél, a tünetek jelentős javulásával, valamint a terápia megkezdése előtt és után végzett CT-vizsgálattal. Mivel az MCC kritikus a CRS patogenezisében, ésszerű feltételezni, hogy az ivakaftor javítani fogja a klinikai végpontokat nem CF CRS-ben a szerzett CFTR diszfunkció hátterében. Mivel az ivakaftor a nem G551D kapuzómutációval rendelkező betegek klinikai betegségét is enyhíti, a gyógyszer nem ad aktivitást egyetlen specifikus mutációnak, így hatékonyan potencírozza az iontranszportot, függetlenül a CFTR működését befolyásoló külső hatásoktól.

A hagyományos CRS-beavatkozásokat korlátozza az antibiotikumok túlzott használatából eredő bakteriális rezisztencia és a szteroidok káros mellékhatásai. Az Ivacaftor egy CFTR potencírozó, amelyet az FDA jóváhagyott a G551D mutáció legalább egy példányával rendelkező CF egyének kezelésére. A sinus epitéliumban a Cl-szekréció fokozása CFTR-potenciátorokkal a kezelés új és élvonalbeli megközelítését jelenti, amelyről kimutatták, hogy aktiválja az MCC-t humán alanyokban, de korábban nem vizsgálták nem-CF CRS-ben. Az ivakaftor egyike a sok olyan gyógyszernek, amely fokozza a Cl-transzportot, és jelentős terápiás előnyökkel járhat e tekintetben.