A Valganciclovir hosszú távú alkalmazása a CMV-betegség megelőzésére vese- és hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél

A CMV-fertőzés leggyakrabban a transzplantációt követő első három hónapban és az akut kilökődés miatti kezelést követően fordul elő; mindkét eset összefüggésbe hozható az immunszuppresszió viszonylag magas szintjével a stabil, hosszú távú allograft recipiensekhez képest. Ekkor betegség léphet fel, és láz, alacsony fehérvérsejtszám, tüdőgyulladás, gyomor-bélhurut, hepatitis, retinitis és sok más tünet formájában nyilvánul meg.

A ganciklovir, amely a CMV genom egyedi hosszú (UL54) régiójában kódolt herpesviridae DNS polimeráz erős inhibitora, jelentős hatással volt a CMV fertőzés megelőzésére és kezelésére transzplantált betegeknél. A CMV-vel fertőzött sejtek foszfotranszferázt vagy kinázt (UL97 régió) termelnek, amely a ganciklovirt ganciklovir-trifoszfáttá foszforilezi. A trifoszfát termék gátolja a CMV replikációját azáltal, hogy kompetitív módon gátolja a deoxiguanin-trifoszfát (dGTP) beépülését a polimerázt kódoló DNS régióba (UL54 régió), így a vírus DNS szintézisének idő előtti leállását eredményezi. A ganciklovirrel szembeni rezisztencia akkor alakul ki, ha mutációk fordulnak elő a CMV genom UL97 régiójában.

A ganciklovir orális vagy intravénás formában kapható. Az orális készítmény nyilvánvaló előnyeit némileg ellensúlyozza az a tény, hogy biohasznosulása mindössze 8-10%. A terméket egy L-valil-észter hozzáadásával formálták újra; az eredményül kapott vegyület, a valganciklovir (Valcyte™) ganciklovirré metabolizálódik, és 3-7-szeresére nő a biológiai hozzáférhetősége, és képes fenntartani az intravénás készítménnyel egyenértékű szérumkoncentrációt. Ez kényelmes módszert biztosít a ganciklovir terápiás koncentrációjának eléréséhez hosszabb ideig anélkül, hogy belső intravénás vezetékekre lenne szükség.

A kezelés optimális időtartamát nem határozták meg, és a vírusellenes szer abbahagyása után akár 25%-os relapszusok is gyakoriak. A CMV-betegségben szenvedő betegeket kezdetben intravénás ganciklovirral kezelik két vagy több hétig, majd ezt követően több héten át orális szerrel kezelik. A jelenlegi laboratóriumi technológia lehetővé teszi az aktív vírusreplikáció kimutatását, akár a pp65 antigén kimutatásával a fertőzött leukociták felszínén, akár a PCR-amplifikáció használatával a vírus DNS kimutatására. Még mindig nem világos azonban, hogy a legjobb terápiás lehetőség a tünetek megszűnéséig történő kezelés, vagy az aktív vírusreplikáció megszűnéséig történő kezelés.

Arra a kérdésre, hogy a ganciklovirrel való hosszan tartó expozíció növeli-e a rezisztens CMV-törzsek előfordulási gyakoriságát, nem kapott választ. Elméletileg nő a rezisztens CMV-vel szembeni szelekciós nyomás kockázata is, ha alacsonyabb dózisú valganciklovirt (450 mg) alkalmaznak. Ez a javaslat dokumentálni fogja a ganciklovir-rezisztens CMV törzsek megjelenését magas kockázatú vese-, hasnyálmirigy- vagy kombinált vese-/hasnyálmirigy-transzplantált betegekben, akik hosszú távú szuppresszív terápiát kapnak Valcyte™-tel, és foglalkozik a szelekciós nyomás kérdésével is az alacsony kategóriák véletlenszerű besorolásával. és nagy dózisú valganciklovir profilaxis. A rezisztencia kialakulását a kimutatható CMV UL97 (foszfotranszferáz) vagy UL54 (DNS polimeráz) nyílt leolvasási keretében rezisztenciát adó mutáció kimutatásaként határozzuk meg.

Célok

Elsődleges

Dokumentálni:

1. A ganciklovir-rezisztens CMV megjelenése PCR-amplifikációval és DNS-szekvencia-analízissel az UL97 és/vagy UL54 nyitott leolvasási keretek rezisztenciát okozó mutációinak kimutatására.
2. A CMV-betegség kialakulása és megjelenésének ideje

Másodlagos

Dokumentálni:

1. A ganciklovir toxicitás kialakulása
2. A vese- és/vagy hasnyálmirigy-graft funkció elvesztése
3. A beteg halála

Harmadlagos

Megkísérelni meghatározni a DNS-vizsgálatok prediktív értékét a CMV-betegség kialakulására.

Dizájnt tanulni

Ez egy 4., 4. fázisú központ és randomizált kísérleti vizsgálat lesz. A vese-, hasnyálmirigy- vagy kombinált vese-/hasnyálmirigy-transzplantáción átesett betegek, akik indukciós anti-timocita globulint vagy OKT3-at kapnak és/vagy CMV-re szeropozitívak, vagy CMV szeropozitív donortól kapnak graftot, 90 napon keresztül napi 900 mg Valcyte™-et kapnak. A betegeket ezután véletlenszerűen 450 mg vagy 900 mg Valcyte™ adagra osztják be minden nap a 91. és 365. nap között. A betegeket sorozatosan ellenőrizni fogják a ganciklovir-rezisztens CMV kialakulására. A betegek standard immunszuppressziót, antibakteriális és gombaellenes profilaxist, valamint egyéb szükséges gyógyszereket kapnak az orvosuk által meghatározottak szerint.

Statisztikai analízis

Elsődleges végpontok: Bármely CMV-betegség kialakulásáig vagy a ganciklovir-rezisztens CMV megjelenéséig eltelt idő.

Módszerek: Mindkét kezelési csoportban a CMV-betegségig eltelt medián időtartamra vonatkozó Kaplan-Meier termékhatárértékeket kell használni, és Kaplan-Meier túlélési görbét kell felrajzolni a kezelési különbségek összehasonlítására. Mindkét kezelési csoportban a CMV-rezisztencia medián idejére vonatkozó Kaplan-Meier termékhatárértékeket kell használni, és a kezelési különbségek összehasonlításához Kaplan-Meier túlélési görbét kell felrajzolni. Ezenkívül a Cox-regressziót is végrehajtják a kezelési csoportok összehasonlításához, a kezelést a modellben kovariánsként használva.

Másodlagos végpontok: A ganciklovir toxicitás előfordulása, a vese és/vagy hasnyálmirigy elvesztése és a beteg halála.

Módszerek: Cox-regressziót hajtunk végre a kezelési csoportok összehasonlítására, a kezelést és a rezisztencia előfordulását alkalmazva kovariánsként a modellben. A Fisher-féle egzakt tesztet a vese- és/vagy hasnyálmirigy-allograft-funkció elvesztésének és a betegek mortalitásának elemzésére fogják használni. A két profilaxis kohorsz toxicitását szintén Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítjuk össze.

Harmadlagos végpont: A DNS-vizsgálat hatékonysága a CMV-betegség előrejelzésében. Módszer: Kétirányú t-teszt összehasonlítást alkalmazunk annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a CMV DNS magas kópiaszáma korrelál a CMV-betegség kialakulásával. Ezen túlmenően egy Cox-arányos veszélymodellre épülő tesztet használnak fel más változók és azok CMV-rezisztencia kialakulására gyakorolt ​​hatásának, valamint a DNS kópiaszámához való viszonyának értékelésére.

A fenti paramétereket három időpontban értékelik… a vizsgálat megkezdésétől számított 6 hónapon belül, minden egyes beteg esetében 12 hónappal a beiratkozás után, és ismét 24 hónappal a felvétel után.

Anyagok és metódusok

A CMV CMV fertőzés definíciói

A CMV fertőzés a CMV izolálása vagy azonosítása bármely helyről (vér, vizelet, köpet, széklet), pozitív szerokonverzió (pozitív CMV IgM jelenléte vagy a CMV IgG titerének négyszeres növekedése) vagy a CMV bizonyítéka. vírusreplikáció (pp65 antigenémia vagy pozitív CMV PCR-amplifikációs technikákkal) klinikai tünetek hiányában.

CMV szindróma

A CMV-szindróma virológiailag igazolt betegség, amely a következők bármelyikével jár: láz, tüdőgyulladás, leukopenia, limfocitózis, thrombocytopenia, a szérum alanin-aminotranszferáz szintje > 2,5-szerese a normálnak, a vírusos immunitás "influenzaszerű" megnyilvánulásaival (rossz közérzet, izomfájdalmak) vagy anélkül , ízületi panaszok, étvágytalanság, hányinger, hányás). Minden olyan betegnek, akinél a vizsgálat során bármikor jelentkezik ezen jelek vagy tünetek bármelyike, vért, testfolyadékot és/vagy biopsziás mintát küldenek vírusellenőrzés céljából, amely magában foglalhatja a következő vizsgálatok bármelyikét: szövettan zárványtestek jelenlétére, immunfluoreszcencia pp65 antigén elleni antitest vagy a CMV genom kvalitatív jelenléte PCR-amplifikációval.

CMV-betegség

A CMV-betegség CMV-fertőzésként és -szindrómánként definiálható a következők bármelyikével: gazdasejt-vírus zárványok bizonyítéka a biopszián vagy testfolyadékban citológiához, pozitív hagyományos vírustenyészet CMV-re, pozitív "gyors antigén" teszt a pp65 jelenlétére. antigén a buffy coat leukociták sejtfelszínén, vagy a CMV DNS minőségi jelenléte PCR-amplifikált vírussal elemezve. A fenti diagnosztikai eljárásokhoz használt minták lehetnek vér-, máj- vagy tüdőbiopszia, endoszkópos nyálkahártya biopszia vagy fogmosás, bronchoalveoláris mosás vagy agy-gerincvelői folyadék.

Súlyos CMV-betegség

Súlyos CMV-betegségnek minősül két vagy több szerv CMV-betegsége, vagy az alábbiak közül egy vagy több: CMV-tüdőgyulladás, CMV-retinitis, CMV-központi idegrendszeri érintettség és invazív gombás vagy parazita betegség bármilyen CMV-fertőzéssel összefüggésben.

CMV halálozás

A CMV-halálozás a tünetekkel járó CMV-betegség vagy bármely opportunista fertőzés által okozott halálesetként definiálható, miközben bizonyíték van CMV-betegségre vagy a CMV-vírus folyamatos replikációjára.

Ganciklovirrezisztens CMV

A ganciklovir-rezisztens CMV az UL97 és/vagy az UL54 nyitott leolvasási keret rezisztenciát adó mutációjának kimutatása a PCR-amplifikált CMV genom DNS-szekvencia-analízisével.

Valganciclovir (Valcyte™)

A Valcyte™ a Roche Laboratories, Nutley, New Jersey terméke. A betegek napi 450 vagy 900 mg-ot kapnak a vizsgálat szakaszától és az egyén randomizálásától függően. Az adagolást veseelégtelenség esetén a betegtájékoztató szerint módosítják. Ha a kreatinin-clearance (crcl) >60 (ml/perc), nincs szükség módosításra. Ha a crcl 40-59, a betegek legfeljebb 450 mg-ot kaphatnak naponta egyszer. Ezért a 900 mg/nap csoportba randomizáltak 450 mg-ot kapnak, a 450 mg/nap adagra randomizáltak pedig minden második napon 450 mg-ot kapnak (QOD). Ha a kreatinin-clearance kevesebb, mint 40, és soha nem javul, a betegeket kizárják vagy abbahagyják a vizsgálatból.

Immunszuppresszió

Az immunszuppresszív gyógyszereket az egyes részt vevő központokban érvényes protokollok szerint adják be. A fenntartó immunszuppresszió és a kilökődés kezelésére szolgáló kezelés kiválasztása a központ vezető vizsgálójának belátása szerint történik.

Egyidejű fertőzés elleni szerek

A vizsgálatba bevont betegek antibakteriális és gombaellenes profilaxisban részesülnek a transzplantációs központjukban az átültetett szervre vonatkozó protokoll szerint. Az antibiotikumok és gombaellenes szerek betegség kezelésére történő alkalmazása az egyes betegek orvosának belátása szerint történik.

Hematopoietikus növekedési faktorok

A regrasztim (GM-CSF) (Prokine® Hoechst-Roussel és Leukine®, Immunex) és a filgrasztim (G-CSF) (Neupogen®, Amgen) az orvos belátása szerint alkalmazható a leukopenia kezelésére, beleértve a ganciklovir- kapcsolódó leukopenia.