Ceritinib + Trametinib előrehaladott ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb.
2. Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

3. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 napon belül, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 4 hónapig.

   .

4. A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrák kell.
5. Dokumentált ALK-átrendeződés (vagy csak az I. fázis esetén ROS1 átrendeződés) fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) (a tumorsejtek legalább 15%-ában), vagy tumormintán vagy sejtmentes DNS-en végzett következő generációs szekvenálási vizsgálat klinikai vizsgálatban Laboratory Improvement Changes (CLIA) által jóváhagyott laboratórium.
6. A RECIST 1.1 kritériumai által meghatározott mérhető betegség
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítmény állapota 0-2.
8. A várható élettartam legalább 3 hónap.
9. A korábbi kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása ≤ 2. fokozatra (CTCAE v 4.0). Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a kezelésbe.

10. A következő laboratóriumi kritériumok teljesültek:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
    • Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl és/vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet alapján) ≥ 30 ml/perc
    • Albumin 2,5 g/dl
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik akkor szerepelhetnek, ha az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • aszpartát transzamináz (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az AST és ALT < 5 x ULN
    • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Éhgyomri plazma glükóz ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/L)
    • A szérum amiláz ≤ 2 x ULN
    • Szérum lipáz ≤ ULN

11. A ceritinib + trametinib első adagja előtt a páciensnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie, vagy a következő laboratóriumi értékeket kiegészítéssel korrigálni kell, hogy a normál határokon belül legyenek:

    • Kálium
    • Magnézium
    • Foszfor
    • Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)
12. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ a normál alsó határa (LLN) echocardiogram (ECHO) vagy multigated akvizíciós vizsgálat (MUGA) alapján
13. A páciens képes megérteni és aláírt, tájékozott beleegyezését megadni.
14. A tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására való hajlandóság és képesség.
15. Speciális felvételi kritériumok a II. fázisú dóziskiterjesztési csoportokhoz:

Dokumentált ALK-átrendezett IIIB vagy IV stádiumú NSCLC és:

• A kohorsz: Nincs előzetes ALK-gátló terápia (korábbi kemoterápia vagy immunterápia megengedett).
• B kohorsz: Előzetes crizotinib-kezelés és a RECIST 1.1 kritériumok szerint dokumentált betegség progressziója.
• C kohorsz: Előzetes kezelés 2. generációs ALKi-vel (pl. ceritinib, alektinib, loratinib vagy brigatinib) és a RECIST 1.1 kritériumok alapján dokumentált betegség progressziója.

Kizárási kritériumok:

1. A ceritinib bármely segédanyagával (mikrokristályos cellulóz, mannit, kroszpovidon, kolloid szilícium-dioxid és magnézium-sztearát) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
2. A páciens kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy intersticiális pneumonitis szerepel, beleértve a klinikailag jelentős sugárkezelést (azaz a mindennapi tevékenységet befolyásoló vagy terápiás beavatkozást igénylő).
3. Beteg, aki a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤4 héttel a tüdőmezők mellkasi sugárkezelésében részesült, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak meg a sugárterápiával összefüggő toxicitásokból. Minden más anatómiai helyen (beleértve a mellkasi csigolyák és a bordák sugárkezelését) a sugárkezelés ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult a sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 2 héttel a csontsérülések palliatív sugárkezelése megengedett.
4. Korábbi szisztémás rákellenes kezelés (kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia, vakcinaterápia vagy vizsgálati kezelés) az elmúlt 3 héten belül, vagy késleltetett toxicitás nélküli kemoterápia a kombináció első adagját megelőző utolsó 2 héten belül. Előzetes szisztémás kezelés adjuváns környezetben megengedett.

5. A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban (6 hónapon belüli) szívbetegsége van, mint például:

   • instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
   • szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
   • dokumentált pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV);
   • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül határoz meg
   • vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása a szűrés előtt megengedett;
   • kamrai aritmiák
   • szupraventrikuláris és csomóponti arrhythmiák, amelyeket nem kezeltek gyógyszeres kezeléssel;
   • egyéb, gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavarok;
   • korrigált QT (QTcF) > 470 ms Fridericia korrekciójával a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
6. A betegnek gasztrointesztinális (GI) működési zavara vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a szájon át adott gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma).

7. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének, és amelyek nem hagyhatók abba legalább 1 héttel a ceritinib-kezelés megkezdése előtt és a részvétel időtartama alatt:

   • Olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata (lásd a http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm webhelyet)
   • Erős CYP3A4/5 inhibitorok vagy erős induktorok (lásd a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm vagy a http://www.druginteractioninfo.org oldalt)
   • Alacsony terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket elsősorban a CYP3A4/5 és/vagy a CYP2C9 metabolizál (kérjük, olvassa el a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm vagy http://www.druginteractioninfo.org oldalakat)
   • Terápiás adag warfarin-nátrium (Coumadin) vagy bármely más kumadin-eredetű véralvadásgátló. Nem warfarinból származó véralvadásgátlók (pl. dabigatran, rivaroxaban, apixaban) megengedettek.
   • Instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidok; Ha a betegek endokrin hiányosságok vagy tumorral összefüggő tünetek miatt kortikoszteroidokat szednek, az adagot legalább 5 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt stabilizálni kell (vagy csökkenteni kell).
   • Enzim-indukáló görcsoldó szerek
   • Gyógynövény-kiegészítők
8. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.

9. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

   • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
   • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
   • Férfiak sterilizálása (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban. A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.

   • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

     1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
     2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
     3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

   Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

   A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt, megfelelő klinikai profillal. (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében), vagy műtéti kétoldali peteeltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a szűrés előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.

10. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig. A férfi betegek 3 hónapig nem vállalhatnak gyermeket ebben az időszakban. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
11. A beteg kórelőzményében hasnyálmirigy-gyulladás vagy hasnyálmirigy-betegség miatt megnövekedett amiláz- vagy lipázszint szerepel.
12. A betegnek egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségi állapota van, beleértve a kontrollálatlan diabetes mellitus-t vagy pszichiátriai állapotokat vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.
13. A betegen nagy műtéten esett át (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy nem gyógyult fel az ilyen eljárás mellékhatásaiból. A video-asszisztált mellkasi műtét (VATS) és a mediasztinoszkópia nem számít jelentős műtétnek, és a betegek ezen eljárások után ≥ 1 héttel részesülhetnek vizsgálati kezelésben.
14. Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: Azok az alanyok, akik 3 éve betegségtől mentesek, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák és/vagy indolens (korai stádiumú emlőrák vagy prosztatarák) második rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő alanyok jogosultak a vizsgálattal folytatott megbeszélést követően. elvi vizsgáló (PI).
15. Retina véna elzáródása (RVO)
16. Tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy leptomeningeális (LM) betegség, amely kortikoszteroidokat igényel a tünetek kezelésére. Tünetmentes agyi metasztázisok vagy LM megengedett a vizsgálat során.
17. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok, akiknél laboratóriumi bizonyítékok alapján tisztázott HBV és HCV fertőzés engedélyezett).