Cerytynib + trametynib u pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub więcej.
2. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

3. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed 1. dniem cyklu 1 i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   .

4. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IIIB lub IV.
5. Udokumentowana rearanżacja ALK (lub rearanżacja ROS1 tylko dla fazy I) metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (w co najmniej 15% komórek nowotworowych) lub sekwencjonowanie nowej generacji przeprowadzone na próbce nowotworu lub bezkomórkowym DNA w badaniach klinicznych Laboratorium zatwierdzone przez poprawki laboratoryjne (CLIA).
6. Mierzalna choroba zdefiniowana według kryteriów RECIST 1.1
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności 0-2.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 2 (CTCAE v 4.0). Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

10. Spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
    • Czas protrombinowy (PT) / międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl i/lub obliczony klirens kreatyniny (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min
    • Albumina 2,5 g/dl
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN; transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT i AlAT < 5 x GGN
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5,0 x GGN
    • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
    • Amylaza w surowicy ≤ 2 x GGN
    • Lipaza w surowicy ≤ GGN

11. Przed podaniem pierwszej dawki cerytynibu + trametynibu pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne lub skorygować suplementami następujące wartości laboratoryjne, aby mieściły się w granicach normy:

    • Potas
    • Magnez
    • Fosfor
    • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
13. Pacjent jest w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę podpisaną.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
15. Specyficzne kryteria włączenia do kohort fazy II zwiększania dawki:

Udokumentowany NSCLC z rearanżacją ALK w stadium IIIB lub IV oraz:

• Kohorta A: Brak wcześniejszej terapii inhibitorem ALK (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia).
• Kohorta B: Wcześniejsze leczenie kryzotynibem i udokumentowana progresja choroby według kryteriów RECIST 1.1.
• Kohorta C: Wcześniejsze leczenie ALKi drugiej generacji (np. cerytynib, alektynib, loratynib lub brygatynib) i udokumentowaną progresję choroby według kryteriów RECIST 1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą cerytynibu (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).
2. U pacjenta występowała w wywiadzie śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc (tj. wpływające na codzienne czynności lub wymagające interwencji terapeutycznej).
3. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej na pola płucne ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber) radioterapii ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub nie nastąpiła poprawa po toksyczności związanej z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, szczepionka lub leczenie eksperymentalne) w ciągu ostatnich 3 tygodni lub chemioterapia bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających podanie pierwszej dawki kombinacji. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe w ramach leczenia uzupełniającego.

5. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), taki jak:

   • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem;
   • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association);
   • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich
   • rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym;
   • arytmie komorowe
   • arytmie nadkomorowe i węzłowe niekontrolowane lekami;
   • inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami;
   • skorygowany QT (QTcF) > 470 ms przy użyciu poprawki Fridericia na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
6. U pacjenta występuje upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leków podawanych doustnie (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).

7. Przyjmowanie leków, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można odstawić na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem i przez cały okres uczestnictwa:

   • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (patrz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
   • Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5 i/lub CYP2C9 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
   • Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban).
   • Niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów; Jeśli pacjenci przyjmują kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z nowotworem, dawka musi być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
   • Suplementy roślinne
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG).

9. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

   • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
   • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie. W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.

   • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

     1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
     2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
     3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z plemnikobójczą pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem dopochwowym.

   W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

   Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym. (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

10. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
11. U pacjenta występowało w przeszłości zapalenie trzustki lub zwiększona aktywność amylazy lub lipazy spowodowana chorobą trzustki.
12. Pacjent cierpi na inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym niekontrolowaną cukrzycę lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.
13. Pacjent przeszedł poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjenci mogą otrzymać badany lek ≥ 1 tydzień po tych zabiegach.
14. Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: Osoby, które nie chorowały przez 3 lata lub osoby z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub osoby z indolentnymi (wczesny rak piersi lub rak prostaty) drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikują się po omówieniu z badaniem główny badacz (PI).
15. Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
16. Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych (LM) wymagająca leczenia objawowego kortykosteroidami. Bezobjawowe przerzuty do mózgu lub LM zostaną dopuszczone do badania.
17. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).