Seritinibi + trametinibi potilailla, joilla on edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
2. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio.

3. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

   .

4. Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.
5. Dokumentoitu ALK-uudelleenjärjestely (tai ROS1-uudelleenjärjestely vain faasille I) hajottaa fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) (vähintään 15 %:ssa kasvainsoluista) tai seuraavan sukupolven sekvensointimääritys, joka on suoritettu kasvainnäytteestä tai soluttomasta DNA:sta kliinisissä tutkimuksissa. Laboratory Improvement Changes (CLIA) -hyväksytty laboratorio.
6. Mitattavissa oleva sairaus määritelty RECIST 1.1 -kriteereillä
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskyvyn tila 0-2.
8. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
9. Kaikkien aikaisemman kemoterapian, immunoterapian, sädehoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen ≤ asteeseen 2 (CTCAE v 4.0). Poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, saavat tulla hoitoon.

10. Seuraavat laboratoriokriteerit ovat täyttyneet:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
    • Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl ja/tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen) ≥ 30 ml/min
    • Albumiini 2,5 g/dl
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, jotka voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
    • aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN; alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ASAT ja ALAT < 5 x ULN
    • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Plasman paastoglukoosi ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
    • Seerumin amylaasi ≤ 2 x ULN
    • Seerumin lipaasi ≤ ULN

11. Potilaalla on oltava seuraavat laboratorioarvot tai korjattava seuraavat laboratorioarvot lisäravinteilla, jotta ne ovat normaalirajoissa ennen ensimmäistä seritinibi + trametinibi -annosta:

    • kalium
    • Magnesium
    • Fosfori
    • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin)
12. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA)
13. Potilaalla on kyky ymmärtää ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.
14. Halukkuus ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita opintomenettelyjä.
15. Erityiset sisällyttämiskriteerit vaiheen II annoslaajennuskohorteille:

Dokumentoitu ALK-uudelleenjärjestetty vaihe IIIB tai IV NSCLC ja:

• Kohortti A: Ei aikaisempaa ALK-estäjähoitoa (aiempi kemoterapia tai immunoterapia on sallittu).
• Kohortti B: Aiempi hoito krisotinibillä ja taudin eteneminen dokumentoitu RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
• Kohortti C: Aiempi hoito 2. sukupolven ALKi:lla (esim. seritinibi, alektinibi, loratinibi tai brigatinibi) ja dokumentoitu sairauden eteneminen RECIST 1.1 -kriteereillä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin seritinibin apuaineelle (mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, krospovidoni, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti).
2. Potilaalla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (eli joka vaikuttaa jokapäiväiseen elämään tai vaatii terapeuttista toimenpiteitä).
3. Potilas, joka on saanut keuhkokenttien rintakehän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta. Kaikissa muissa anatomisissa kohdissa (mukaan lukien rintanikamien ja kylkiluiden sädehoito) sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai se ei ole toipunut sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta. Luuvaurioiden palliatiivinen sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittu.
4. Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito (kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito, rokotehoito tai tutkimushoito) viimeisten 3 viikon aikana tai kemoterapia ilman viivästynyttä toksisuutta yhdistelmän ensimmäistä annosta edeltäneiden 2 viikon aikana. Aiempi systeeminen hoito adjuvanttiasennossa on sallittu.

5. Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäinen sydäntapahtuma (6 kuukauden sisällä), kuten:

   • epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
   • sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
   • dokumentoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV);
   • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman
   • verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa;
   • kammioiden rytmihäiriöt
   • supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä;
   • muu sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan lääkkeillä;
   • korjattu QT (QTcF) > 470 ms Friderician korjauksella seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
6. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö).

7. Lääkkeiden saaminen, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä ja joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen seritinibihoidon aloittamista ja osallistumisen ajaksi:

   • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes (katso http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Vahvat CYP3A4/5:n estäjät tai indusoijat (katso http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm tai http://www.druginteractioninfo.org)
   • Lääkkeet, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n ja/tai CYP2C9:n välityksellä (katso http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm tai http://www.druginteractioninfo.org)
   • Varfariininatriumin (Coumadin) tai minkä tahansa muun kumadiiniperäisen antikoagulantin terapeuttiset annokset. Antikoagulantit, jotka eivät ole johdettu varfariinista, ovat sallittuja (esim. dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani).
   • Epävakaat tai kasvavat kortikosteroidiannokset; Jos potilaat käyttävät kortikosteroideja endokriinisten puutteiden tai kasvaimiin liittyvien oireiden vuoksi, annoksen on oltava vakiintunut (tai laskeva) vähintään 5 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   • Entsyymejä indusoivat kouristuksia estävät aineet
   • Kasviperäiset lisäravinteet
8. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä.

9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
   • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
   • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.

   • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

     1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
     2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
     3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

   Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili. (esim. iän mukaan, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen seulontaa. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

10. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden ei tulisi saada lapsia 3 kuukauden ajan tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
11. Potilaalla on aiemmin ollut haimatulehdus tai haimasairaudesta johtuva amylaasin tai lipaasin lisääntyminen.
12. Potilaalla on muita vakavia, akuutteja tai kroonisia sairauksia, mukaan lukien hallitsematon diabetes mellitus tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
13. Potilaalle on tehty suuri leikkaus (esim. rintakehän, intraabdominaalinen tai lantion sisäinen) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hän ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Videoavusteista rintakehäkirurgiaa (VATS) ja mediastinoskopiaa ei lasketa suureksi leikkaukseksi, ja potilaat voivat saada tutkimushoitoa ≥ 1 viikon kuluttua näistä toimenpiteistä.
14. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: Koehenkilöt, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta tai henkilöt, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai koehenkilöt, joilla on indolentti (varhaisen vaiheen rintasyöpä tai eturauhassyöpä) toinen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia, kun niistä on keskusteltu tutkimuksen kanssa. päätutkija (PI).
15. Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO)
16. Oireiset aivometastaasit tai leptomeningeaalinen (LM) sairaus, joka vaatii kortikosteroideja oireiden hallintaan. Oireettomat aivometastaasit tai LM sallitaan tutkimuksessa.
17. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- ja HCV-infektiosta, ovat sallittuja).