Ceritinib + Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter.
2. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden.

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4. Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IIIB oder IV haben.
5. Dokumentierte ALK-Umlagerung (oder ROS1-Umlagerung nur für Phase I), Break-Apart-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (in mindestens 15 % der Tumorzellen) oder Next-Generation-Sequenzierungsassay, durchgeführt an Tumorprobe oder zellfreier DNA in Clinical Von CLIA (Labor Improvement Amendments) zugelassenes Labor.
6. Messbare Krankheit, definiert durch RECIST 1.1-Kriterien
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen vorheriger Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf ≤ Grad 2 (CTCAE v 4.0). Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Behandlung teilnehmen.

10. Folgende Laborkriterien wurden erfüllt:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
    • Prothrombinzeit (PT) / international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl und/oder berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 30 ml/min
    • Albumin 2,5 g/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN; Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn AST und ALT < 5 x ULN
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
    • Serumamylase ≤ 2 x ULN
    • Serumlipase ≤ ULN

11. Der Patient muss vor der ersten Dosis von Ceritinib + Trametinib die folgenden Laborwerte haben oder die folgenden Laborwerte mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigieren lassen, damit sie innerhalb der normalen Grenzen liegen:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Phosphor
    • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin)
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
13. Der Patient ist in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
15. Spezifische Einschlusskriterien für die Dosiserweiterungskohorten der Phase II:

Dokumentiertes NSCLC im Stadium IIIB oder IV mit ALK-Umlagerung und:

• Kohorte A: Keine vorherige ALK-Inhibitor-Therapie (vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie ist erlaubt).
• Kohorte B: Vorbehandlung mit Crizotinib und dokumentierter Krankheitsprogression nach RECIST 1.1-Kriterien.
• Kohorte C: Vorbehandlung mit ALKi der 2. Generation (z. B. Ceritinib, Alectinib, Loratinib oder Brigatinib) und dokumentierter Krankheitsprogression nach RECIST 1.1-Kriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ceritinib (mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat).
2. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Pneumonitis, einschließlich einer klinisch signifikanten Strahlenpneumonitis (d. h. die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder eine therapeutische Intervention erfordert).
3. Patienten, die vor Beginn der Studienbehandlung eine thorakale Bestrahlung von Lungenfeldern ≤ 4 Wochen erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Stellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen) Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder hat sich nicht von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten erholt. Palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist erlaubt.
4. Vorherige systemische Krebsbehandlung (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Impfstofftherapie oder Prüfbehandlung) innerhalb der letzten 3 Wochen oder Chemotherapie ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Kombination. Eine vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist zulässig.

5. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder ein kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z.

   • instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente
   • die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt;
   • ventrikuläre Arrhythmien
   • supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
   • andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
   • Korrigiertes QT (QTcF) > 470 ms unter Verwendung der Fridericia-Korrektur im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
6. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption oral verabreichter Medikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).

7. Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib und für die Dauer der Teilnahme nicht abgesetzt werden können:

   • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren (siehe http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
   • Medikamente mit einem niedrigen therapeutischen Index, die hauptsächlich durch CYP3A4/5 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
   • Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
   • Instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden; Wenn Patienten Kortikosteroide wegen endokriner Mängel oder tumorassoziierter Symptome erhalten, muss die Dosis mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabilisiert (oder verringert) worden sein.
   • Enzyminduzierende Antikonvulsiva
   • Kräuterergänzungen
8. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).

9. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
   • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

   • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

     1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption.
     2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
     3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

   Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.

   Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil hatten. (z. B. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor dem Screening einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

10. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom. Männliche Patienten für 3 Monate sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
11. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis oder eine Vorgeschichte von erhöhter Amylase oder Lipase, die auf eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen ist.
12. Der Patient hat andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus oder psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
13. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operationen gezählt und die Patienten können ≥ 1 Woche nach diesen Eingriffen eine Studienbehandlung erhalten.
14. Geschichte einer anderen Malignität. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs und/oder Probanden mit indolenten (Frühstadium von Brustkrebs oder Prostatakrebs) Zweitmalignomen sind nach Rücksprache mit der Studie geeignet Forschungsleiter (PI).
15. Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
16. Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale (LM) Erkrankung, die Kortikosteroide zur Symptombehandlung erfordern. Asymptomatische Hirnmetastasen oder LM werden in der Studie zugelassen.
17. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).