Ceritinib + Trametinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più.
2. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

3. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

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4. I pazienti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente in stadio IIIB o IV.
5. Riarrangiamento documentato di ALK (o riarrangiamento di ROS1 solo per la fase I) ibridazione in situ (FISH) con fluorescenza break-apart (in almeno il 15% delle cellule tumorali) o test di sequenziamento di nuova generazione eseguito su campione tumorale o DNA privo di cellule in Clinica Laboratorio approvato CLIA (Laboratory Improvement Amendments).
6. Malattia misurabile definita dai criteri RECIST 1.1
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o procedure chirurgiche a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.0). Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel trattamento.

10. Sono stati soddisfatti i seguenti criteri di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Piastrine ≥ 75 x 109/L
    • Tempo di protrombina (PT) / rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
    • Albumina 2,5 g/dL
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi se bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se AST e ALT < 5 x ULN
    • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L)
    • Amilasi sierica ≤ 2 x ULN
    • Lipasi sierica ≤ ULN

11. Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio o avere i seguenti valori di laboratorio corretti con supplementi per rientrare nei limiti normali prima della prima dose di ceritinib + trametinib:

    • Potassio
    • Magnesio
    • Fosforo
    • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA)
13. Il paziente ha la capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato.
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
15. Criteri di inclusione specifici per le coorti di espansione della dose di fase II:

NSCLC in stadio IIIB o IV con riarrangiamento ALK documentato e:

• Coorte A: nessuna precedente terapia con inibitori ALK (è consentita una precedente chemioterapia o immunoterapia).
• Coorte B: precedente trattamento con crizotinib e progressione della malattia documentata secondo i criteri RECIST 1.1.
• Coorte C: trattamento precedente con ALKi di seconda generazione (ad es. ceritinib, alectinib, loratinib o brigatinib) e progressione della malattia documentata secondo i criteri RECIST 1.1.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato).
2. - Il paziente ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che colpisce le attività della vita quotidiana o richiede un intervento terapeutico).
3. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia toracica a campi polmonari ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o pazienti che non si sono ripresi da tossicità correlate alla radioterapia. Per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole) la radioterapia ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è ripresa dalle tossicità correlate alla radioterapia. È consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Precedente trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) nelle ultime 3 settimane o chemioterapia senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane precedenti la prima dose della combinazione. È consentito un precedente trattamento sistemico in ambiente adiuvante.

5. Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o un evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come:

   • angina instabile entro 6 mesi prima dello screening;
   • infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening;
   • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
   • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi
   • l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening;
   • aritmie ventricolari
   • aritmie sopraventricolari e nodali non controllate con farmaci;
   • altre aritmie cardiache non controllate con farmaci;
   • QT corretto (QTcF) > 470 ms utilizzando la correzione di Fridericia sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
6. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).

7. Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con ceritinib e per la durata della partecipazione:

   • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (fare riferimento a http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4/5 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
   • Farmaci con un basso indice terapeutico che sono principalmente metabolizzati da CYP3A4/5 e/o CYP2C9 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
   • Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dal cumadino. Sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (p. es., dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • Dosi instabili o crescenti di corticosteroidi; Se i pazienti assumono corticosteroidi per carenze endocrine o sintomi associati al tumore, la dose deve essere stata stabilizzata (o diminuita) per almeno 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
   • Agenti anticonvulsivi induttori enzimatici
   • Integratori a base di erbe
8. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).

9. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

   • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

     1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
     2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
     3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

   In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

   Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato. (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

10. - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile per 3 mesi non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
11. Il paziente ha una storia di pancreatite o una storia di aumento dell'amilasi o della lipasi dovuto a malattia pancreatica.
12. - Il paziente ha altre condizioni mediche gravi, acute o croniche, tra cui diabete mellito non controllato o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
13. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intratoracico, intraddominale o intrapelvico) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno conteggiate come chirurgia maggiore e i pazienti potranno ricevere il trattamento in studio ≥ 1 settimana dopo queste procedure.
14. Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o i soggetti con seconde neoplasie indolenti (carcinoma mammario in stadio iniziale o cancro alla prostata) sono ammissibili dopo la discussione con lo studio investigatore principale (PI).
15. Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
16. Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea (LM) che richiedono corticosteroidi per la gestione dei sintomi. Metastasi cerebrali asintomatiche o LM saranno consentite nello studio.
17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).