Ceritinib + Trametinib hos patienter med avanceret ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre.
2. I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

3. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før cyklus 1 dag 1 og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   .

4. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IIIB eller IV ikke-småcellet lungekræft.
5. Dokumenteret ALK-omlejring (eller ROS1-omlejring kun for fase I) adskilt fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (i mindst 15 % af tumorcellerne) eller næste generations sekventeringsassay udført på tumorprøve eller cellefrit DNA i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkendt laboratorium.
6. Målbar sygdom defineret af RECIST 1.1 kriterier
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus på 0-2.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.0). Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at komme ind i behandlingen.

10. Følgende laboratoriekriterier er opfyldt:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Blodplader ≥ 75 x 109/L
    • Protrombintid (PT) / international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL og/eller beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel) ≥ 30 mL/min.
    • Albumin 2,5 g/dL
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som kan inkluderes, hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ASAT og ALAT < 5 x ULN
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Fastende plasmaglukose ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L)
    • Serumamylase ≤ 2 x ULN
    • Serumlipase ≤ ULN

11. Patienten skal have følgende laboratorieværdier eller have følgende laboratorieværdier korrigeret med kosttilskud for at være inden for normale grænser før den første dosis ceritinib + trametinib:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Total calcium (korrigeret for serumalbumin)
12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
13. Patienten har evnen til at forstå og give underskrevet informeret samtykke.
14. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.
15. Specifikke inklusionskriterier for fase II dosisudvidelseskohorter:

Dokumenteret ALK-omarrangeret trin IIIB eller IV NSCLC og:

• Kohorte A: Ingen tidligere behandling med ALK-hæmmere (forudgående kemoterapi eller immunterapi er tilladt).
• Kohorte B: Tidligere behandling med crizotinib og dokumenteret sygdomsprogression efter RECIST 1.1-kriterier.
• Kohorte C: Forudgående behandling med 2. generations ALKi (f.eks. ceritinib, alectinib, loratinib eller brigatinib) og dokumenteret sygdomsprogression ved RECIST 1.1-kriterier.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, crospovidon, kolloid siliciumdioxid og magnesiumstearat).
2. Patienten har tidligere haft interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention).
3. Patient, der har modtaget thoraxstrålebehandling til lungefelter ≤4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. For alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling af thoraxhvirvler og ribben) strålebehandling ≤2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤2 uger før start af undersøgelsesbehandling er tilladt.
4. Forudgående systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinebehandling eller forsøgsbehandling) inden for de sidste 3 uger eller kemoterapi uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af kombinationen. Forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt.

5. Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylig hjertehændelse (inden for 6 måneder), såsom:

   • ustabil angina inden for 6 måneder før screening;
   • myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
   • historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV);
   • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin
   • påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening;
   • ventrikulære arytmier
   • supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin;
   • anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin;
   • korrigeret QT (QTcF) > 470 ms ved hjælp af Fridericias korrektion på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
6. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).

7. Modtagelse af medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med ceritinib og i løbet af deltagelsen:

   • Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (se venligst http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Stærke inhibitorer eller stærke inducere af CYP3A4/5 (se venligst http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Medicin med et lavt terapeutisk indeks, der primært metaboliseres af CYP3A4/5 og/eller CYP2C9 (se venligst http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller enhver anden coumadin-afledt antikoagulant. Antikoagulantia, der ikke er afledt af warfarin, er tilladt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • Ustabile eller stigende doser af kortikosteroider; Hvis patienter er på kortikosteroider for endokrine mangler eller tumorassocierede symptomer, skal dosis være stabiliseret (eller faldende) i mindst 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Enzyminducerende antikonvulsive midler
   • Urtetilskud
8. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv humant choriongonadotropin (hCG) laboratorietest.

9. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
   • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
   • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.

   • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

     1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
     2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
     3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

   I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.

   Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil. (f.eks. passende alder, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før screening. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

10. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter i 3 måneder bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
11. Patienten har en historie med pancreatitis eller en historie med øget amylase eller lipase, der skyldtes bugspytkirtelsygdom.
12. Patienten har andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder ukontrolleret diabetes mellitus eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens opfattelse kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
13. Patienten har fået foretaget større operationer (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan procedure. Videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tæller ikke med som større operation, og patienter kan modtage undersøgelsesbehandling ≥ 1 uge efter disse procedurer.
14. Historie om en anden malignitet. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller forsøgspersoner med indolent (tidligt stadium brystkræft eller prostatacancer) anden malignitet er kvalificerede efter diskussion med undersøgelsen principal investigator (PI).
15. Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
16. Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal (LM) sygdom, der kræver kortikosteroider til symptombehandling. Asymptomatiske hjernemetastaser eller LM vil være tilladt ved undersøgelse.
17. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).