진행성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 세리티닙 + 트라메티닙

포함 기준:

1. 18세 이상.
2. 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같은 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상이 없습니다.

3. 가임 여성은 주기 1 1일 전 3일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 치료 기간 전체와 연구 치료의 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

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4. 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 IIIB기 또는 IV기 비소세포폐암이 있어야 합니다.
5. 문서화된 ALK-재배열(또는 1상에만 ROS1 재배열) 분리형 형광 in situ hybridization(FISH)(종양 세포의 최소 15%에서) 또는 임상에서 종양 샘플 또는 무세포 DNA에 대해 수행된 차세대 시퀀싱 분석 CLIA(Laboratory Improvement Amendments)에서 승인한 실험실.
6. RECIST 1.1 기준에 의해 정의된 측정 가능한 질병
7. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2.
8. 기대 수명은 최소 3개월입니다.
9. 이전 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법 또는 수술 절차의 모든 급성 독성 효과가 ≤ 등급 2로 해결됨(CTCAE v 4.0). 이 기준에 대한 예외: 모든 등급의 탈모증이 있는 환자는 치료에 들어갈 수 있습니다.

10. 다음 실험실 기준이 충족되었습니다.

    • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9g/dL
    • 혈소판 ≥ 75 x 109/L
    • 프로트롬빈 시간(PT) / 국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) ≤1.5 x 정상 상한(ULN)
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL 및/또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식 사용) ≥ 30 mL/min
    • 알부민 2.5g/dL
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 총 빌리루빈 ≤ 3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN인 경우 포함될 수 있는 길버트 증후군 환자 제외
    • 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) ≤ 2.5 x ULN; 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤ 2.5 x ULN, 간 전이 환자 제외, AST 및 ALT < 5 x ULN인 경우에만 포함됨
    • 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 5.0 x ULN
    • 공복 혈장 포도당 ≤ 175mg/dL(≤ 9.8mmol/L)
    • 혈청 아밀라아제 ≤ 2 x ULN
    • 혈청 리파아제 ≤ ULN

11. 환자는 세리티닙 + 트라메티닙의 첫 번째 투여 전에 다음 실험실 값을 갖거나 보충제로 교정된 다음 실험실 값이 정상 한계 내에 있어야 합니다.

    • 칼륨
    • 마그네슘
    • 인
    • 총 칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨)
12. 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)에 의한 정상 하한(LLN)
13. 환자는 서명된 동의서를 이해하고 제공할 수 있습니다.
14. 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력.
15. II상 용량 확장 코호트에 대한 특정 포함 기준:

문서화된 ALK 재배열 IIIB기 또는 IV기 NSCLC 및:

• 코호트 A: 사전 ALK 억제제 요법 없음(이전 화학요법 또는 면역요법이 허용됨).
• 코호트 B: 이전에 크리조티닙 치료를 받았고 RECIST 1.1 기준에 따라 문서화된 질병 진행.
• 코호트 C: 2세대 ALKi로 사전 치료(예: ceritinib, alectinib, loratinib 또는 brigatinib) 및 RECIST 1.1 기준에 따라 문서화된 질병 진행.

제외 기준:

1. 세리티닙의 부형제(미정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘)에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
2. 환자는 임상적으로 유의한 방사선 폐렴(즉, 일상 생활 활동에 영향을 미치거나 치료적 개입이 필요한 경우)을 포함하여 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴의 병력이 있습니다.
3. 연구 치료 시작 전 ≤4주 전에 폐 필드에 흉부 방사선 요법을 받은 환자 또는 방사선 요법 관련 독성에서 회복되지 않은 환자. 다른 모든 해부학적 부위(흉추 및 늑골에 대한 방사선 요법 포함)의 경우 연구 치료를 시작하기 ≤2주 전 또는 방사선 요법 관련 독성에서 회복되지 않은 방사선 요법. 연구 치료 시작 전 2주 이하의 뼈 병변에 대한 완화 방사선 요법이 허용됩니다.
4. 지난 3주 이내에 이전의 전신 항암 치료(화학요법, 면역요법, 생물학적 요법, 백신 요법 또는 시험적 치료) 또는 조합의 첫 번째 투여 전 마지막 2주 이내에 지연된 독성이 없는 화학요법. 보조 환경에서 사전 전신 치료가 허용됩니다.

5. 환자에게 다음과 같은 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 최근 심장 사건(6개월 이내)이 있습니다.

   • 스크리닝 전 6개월 이내의 불안정 협심증;
   • 스크리닝 전 6개월 이내의 심근경색;
   • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕심장협회 기능 분류 III-IV);
   • 수축기 혈압(SBP) ≥ 160mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) ≥ 100mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압, 항고혈압제 사용 여부
   • 항고혈압 약물(들)의 개시 또는 조정은 스크리닝 이전에 허용된다;
   • 심실 부정맥
   • 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥;
   • 약물로 조절되지 않는 기타 심장 부정맥;
   • 보정된 QT(QTcF) > 선별 심전도(ECG)에서 Fridericia의 보정을 사용하여 470ms
6. 환자는 위장관(GI) 기능 장애 또는 경구 투여 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사 또는 흡수장애 증후군)이 있습니다.

7. 다음 기준 중 하나를 충족하고 세리티닙으로 치료를 시작하기 최소 1주일 전 및 참여 기간 동안 중단할 수 없는 약물을 받고 있는 경우:

   • QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물(http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm 참조)
   • CYP3A4/5의 강력한 억제제 또는 강력한 유도제(http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 또는 http://www.druginteractioninfo.org 참조)
   • 주로 CYP3A4/5 및/또는 CYP2C9에 의해 대사되는 치료 지수가 낮은 약물(http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 또는 http://www.druginteractioninfo.org 참조)
   • 치료 용량의 와파린 나트륨(쿠마딘) 또는 기타 쿠마딘 유래 항응고제. 와파린에서 파생되지 않은 항응고제는 허용됩니다(예: dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • 불안정하거나 증가하는 코르티코스테로이드 용량; 환자가 내분비 결핍 또는 종양 관련 증상으로 코르티코스테로이드를 투여받는 경우, 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 5일 동안 용량이 안정화(또는 감소)되어야 합니다.
   • 효소유도 항경련제
   • 허브 보조제
8. 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후부터 임신이 끝날 때까지의 여성 상태로 정의되며 양성 인간 Chorionic Gonadotropin(hCG) 실험실 테스트로 확인됩니다.

9. 가임 여성. 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되지만, 투여 중 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하지 않는 한. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

   • 완전한 금욕(피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
   • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 수술적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰술. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함.
   • 사정에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서와 함께 남성 불임 수술(스크리닝 최소 6개월 전). 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 합니다.

   • 다음 중 두 가지 조합(a+b 또는 a+c 또는 b+c):

     1. 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(예: 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임법)을 사용합니다.
     2. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치.
     3. 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).

   경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.

   여성은 적절한 임상 프로필과 함께 12개월 동안 자연적(자발적) 무월경을 겪은 경우 폐경 후로 간주되며 가임 가능성이 없습니다. (예를 들어, 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 스크리닝 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.

10. 약물을 복용하는 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 성교 중에 콘돔을 사용하지 않는 성적으로 활동적인 남성. 3개월 동안 남성 환자는 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 합니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.
11. 환자는 췌장염 병력 또는 췌장 질환으로 인한 아밀라아제 또는 리파아제 증가 병력이 있습니다.
12. 환자가 조절되지 않는 진성 당뇨병 또는 정신과적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 연구 참여와 관련된 위험을 증가시키거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 검사실 이상을 포함하는 기타 중증, 급성 또는 만성 의학적 상태를 가집니다.
13. 환자는 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내에 주요 수술(예: 흉부 내, 복강 내 또는 골반 내)을 받았거나 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않았습니다. 비디오 보조 흉부 수술(VATS) 및 종격동경 검사는 대수술로 계산되지 않으며 환자는 이러한 절차 후 ≥ 1주 후에 연구 치료를 받을 수 있습니다.
14. 다른 악성 종양의 병력. 예외: 3년 동안 질병이 없는 피험자 또는 완전히 절제된 비흑색종 피부암 병력이 있는 피험자 및/또는 무통성(초기 유방암 또는 전립선암) 2차 악성 종양이 있는 피험자는 연구와 논의한 후 자격이 있습니다. 주 조사관(PI).
15. 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력
16. 증상 관리를 위해 코르티코스테로이드를 필요로 하는 증후성 뇌 전이 또는 연수막(LM) 질환. 무증상 뇌 전이 또는 LM이 연구에 허용될 것입니다.
17. 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(검사실에서 HBV 및 HCV 감염이 제거되었다는 증거가 있는 피험자는 허용됨).