Ceritinib + Trametinib u pacientů s pokročilým ALK-pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší.
2. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

3. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před 1. cyklem 1. dne a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby.

   .

4. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIB nebo IV nemalobuněčného karcinomu plic.
5. Dokumentované přeuspořádání ALK (nebo přeuspořádání ROS1 pouze pro fázi I), fluorescenční hybridizace in situ (FISH) (alespoň u 15 % nádorových buněk) nebo sekvenační test nové generace provedený na vzorku nádoru nebo bezbuněčné DNA v klinické praxi Laboratoř schválená pro změny laboratoří (CLIA).
6. Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti 0-2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na ≤ stupeň 2 (CTCAE v 4.0). Výjimka z tohoto kritéria: do léčby je povolen vstup pacientů s jakýmkoli stupněm alopecie.

10. Byla splněna následující laboratorní kritéria:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
    • Protrombinový čas (PT) / mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a/nebo vypočtená clearance kreatininu (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 30 ml/min
    • Albumin 2,5 g/dl
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že AST a ALT < 5 x ULN
    • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Plazmatická glukóza nalačno ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
    • Sérová amyláza ≤ 2 x ULN
    • Sérová lipáza ≤ ULN

11. Před první dávkou ceritinibu + trametinibu musí mít pacient následující laboratorní hodnoty nebo tyto laboratorní hodnoty korigované suplementy tak, aby byly v normálních mezích:

    • Draslík
    • Hořčík
    • Fosfor
    • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
13. Pacient má schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
14. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
15. Specifická kritéria pro zařazení do kohort fáze II s expanzí dávky:

Zdokumentované ALK-přeuspořádané stadium IIIB nebo IV NSCLC a:

• Kohorta A: Žádná předchozí léčba inhibitory ALK (předchozí chemoterapie nebo imunoterapie je povolena).
• Kohorta B: Předchozí léčba krizotinibem a dokumentovaná progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
• Kohorta C: Předchozí léčba ALKi 2. generace (např. ceritinib, alectinib, loratinib nebo brigatinib) a zdokumentovaná progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ceritinibu (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a magnesium-stearát).
2. Pacient má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální pneumonitidu, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci).
3. Pacient, který podstoupil hrudní radioterapii plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií. Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se nezotavila z toxicit souvisejících s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby je povolena.
4. Předchozí systémová protinádorová léčba (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcinační terapie nebo výzkumná léčba) během posledních 3 týdnů nebo chemoterapie bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou kombinace. Předchozí systémová léčba v adjuvantní léčbě je povolena.

5. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávnou srdeční příhodu (během 6 měsíců), jako jsou:

   • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem;
   • infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem;
   • anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s nebo bez antihypertenzní medikace
   • zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem;
   • ventrikulární arytmie
   • supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací;
   • jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky;
   • korigovaný QT (QTcF) > 470 ms pomocí Fridericiovy korekce na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
6. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálně podávané medikace (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).

7. Příjem léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby ceritinibem a po dobu trvání účasti:

   • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (viz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A4/5 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
   • Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5 a/nebo CYP2C9 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
   • Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Antikoagulancia, která nejsou odvozena od warfarinu, jsou povolena (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • Nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů; Pokud pacienti užívají kortikosteroidy pro endokrinní deficity nebo symptomy související s nádorem, dávka musí být stabilizovaná (nebo klesající) po dobu nejméně 5 dnů před první dávkou studijní léčby.
   • Antikonvulzivní látky vyvolávající enzymy
   • Bylinné doplňky
8. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).

9. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

   • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
   • Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

   • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

     1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
     2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
     3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

   V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

   Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem. (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo měli chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

10. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti po dobu 3 měsíců by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
11. Pacient má v anamnéze pankreatitidu nebo anamnézu zvýšené amylázy nebo lipázy, která byla způsobena onemocněním slinivky břišní.
12. Pacient má jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně nekontrolovaného diabetes mellitus nebo psychiatrických stavů nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie.
13. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu. Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nebudou považovány za velký chirurgický výkon a pacienti mohou dostávat studijní léčbu ≥ 1 týden po těchto výkonech.
14. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže a/nebo subjekty s indolentními (rané stadium rakoviny prsu nebo rakoviny prostaty) druhými malignitami jsou způsobilé po projednání se studií. hlavní vyšetřovatel (PI).
15. Historie okluze retinální žíly (RVO)
16. Symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální (LM) onemocnění vyžadující kortikosteroidy pro zvládnutí symptomů. Při studiu budou povoleny asymptomatické mozkové metastázy nebo LM.
17. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).