Ceritinib + Trametinib hos patienter med avancerad ALK-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 år eller äldre.
2. Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.

3. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före cykel 1 dag 1 och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   .

4. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV.
5. Dokumenterad ALK-omarrangemang (eller ROS1-omarrangemang endast för fas I) splittrad fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (i minst 15 % av tumörcellerna), eller nästa generations sekvenseringsanalys utförd på tumörprov eller cellfritt DNA i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkänt laboratorium.
6. Mätbar sjukdom definierad av RECIST 1.1-kriterier
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus på 0-2.
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
9. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller kirurgiska ingrepp till ≤ grad 2 (CTCAE v 4.0). Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i behandlingen.

10. Följande laboratoriekriterier har uppfyllts:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Trombocyter ≥ 75 x 109/L
    • Protrombintid (PT) / internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL och/eller beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gaults formel) ≥ 30 mL/min
    • Albumin 2,5 g/dL
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, förutom för patienter med Gilberts syndrom som kan inkluderas om totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartattransaminas (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ASAT och ALAT < 5 x ULN
    • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Fastande plasmaglukos ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L)
    • Serumamylas ≤ 2 x ULN
    • Serumlipas ≤ ULN

11. Patienten måste ha följande laboratorievärden eller få följande laboratorievärden korrigerade med tillskott för att vara inom normala gränser före den första dosen av ceritinib + trametinib:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin)
12. Vänsterkammarutkastningsfraktion (LVEF) ≥ nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
13. Patienten har förmågan att förstå och ge undertecknat informerat samtycke.
14. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och annan studieprocedur.
15. Specifika inklusionskriterier för fas II dosexpansionskohorter:

Dokumenterad ALK-omarrangerad steg IIIB eller IV NSCLC och:

• Kohort A: Ingen tidigare behandling med ALK-hämmare (tidigare kemoterapi eller immunterapi är tillåten).
• Kohort B: Tidigare behandling med crizotinib och dokumenterad sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1-kriterier.
• Kohort C: Tidigare behandling med 2:a generationens ALKi (t.ex. ceritinib, alectinib, loratinib eller brigatinib) och dokumenterad sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1-kriterier.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ceritinib (mikrokristallin cellulosa, mannitol, krospovidon, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat).
2. Patienten har tidigare haft interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit (dvs. påverkar dagliga aktiviteter eller kräver terapeutisk intervention).
3. Patient som har fått thoraxstrålbehandling till lungfält ≤4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter. För alla andra anatomiska ställen (inklusive strålbehandling av bröstkotor och revben) strålbehandling ≤2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller har inte återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter. Palliativ strålbehandling för benskador ≤2 veckor före start av studiebehandling är tillåten.
4. Tidigare systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinterapi eller prövningsbehandling) inom de senaste 3 veckorna, eller kemoterapi utan fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna före den första dosen av kombinationen. Tidigare systemisk behandling i adjuvansmiljö är tillåten.

5. Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffad hjärthändelse (inom 6 månader), såsom:

   • instabil angina inom 6 månader före screening;
   • hjärtinfarkt inom 6 månader före screening;
   • historia av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV);
   • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin
   • initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening;
   • ventrikulära arytmier
   • supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicinering;
   • annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin;
   • korrigerad QT (QTcF) > 470 ms med hjälp av Fridericias korrigering på screeningelektrokardiogrammet (EKG)
6. Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt administrerad medicin (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom).

7. Att få mediciner som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst 1 vecka innan behandlingen med ceritinib påbörjas och under hela deltagandet:

   • Läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (se http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4/5 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Läkemedel med lågt terapeutiskt index som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4/5 och/eller CYP2C9 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Terapeutiska doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller något annat antikoagulant som härrör från coumadin. Antikoagulantia som inte härrör från warfarin är tillåtna (t.ex. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • Instabila eller ökande doser av kortikosteroider; Om patienter tar kortikosteroider för endokrina brister eller tumörrelaterade symtom, måste dosen ha stabiliserats (eller minskat) i minst 5 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
   • Enzyminducerande antikonvulsiva medel
   • Örttillskott
8. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).

9. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
   • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
   • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening) med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet. För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.

   • Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c):

     1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
     2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
     3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

   Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.

   Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil. (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor före screening. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

10. Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter under 3 månader bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
11. Patienten har en historia av pankreatit eller en historia av ökat amylas eller lipas som berodde på pankreassjukdom.
12. Patienten har andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive okontrollerad diabetes mellitus eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller kan störa tolkningen av studieresultat.
13. Patienten har genomgått en större operation (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller har inte återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur. Videoassisterad thoraxkirurgi (VATS) och mediastinoskopi kommer inte att räknas som större operation och patienter kan få studiebehandling ≥ 1 vecka efter dessa ingrepp.
14. Historik om en annan malignitet. Undantag: Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller försökspersoner med indolent (tidigt stadium av bröstcancer eller prostatacancer) andra maligniteter är berättigade efter diskussion med studien principiell utredare (PI).
15. Historik av retinal venocklusion (RVO)
16. Symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal (LM) sjukdom som kräver kortikosteroider för symtomhantering. Asymtomatiska hjärnmetastaser eller LM kommer att tillåtas vid studien.
17. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).