A vakuoláris ATPáz és a magas fokú gliomák gyógyszerrezisztenciája (GLIODRUG-V)

A GBM-eket továbbra is daganatoknak tekintik, kevés olyan kezelési lehetőséggel, amelyek csak átmenetileg képesek a betegség helyi kontrolljára. GBM esetén a tumor kiújulása általában 12 hónapon belül várható, és ennek oka a pro-onkogén molekuláris fenotípusú marginális tumorsejtek jelenléte, amelyek ellenállnak a tényleges kemoterápiáknak és a sugárterápiának. Különösen a GBM esetében lehetséges a daganaton belül három neoplasztikus réteg megkülönböztetése, amelyek eltérő molekuláris mintázatot mutatnak: a központi mag; a köztes réteg és a perifériás réteg. Manapság is a műtét jelenti az első kezelési lehetőséget GBM gyanúja esetén, és célja a műtét előtti agyi MRI-n észlelt kontrasztnövelő elváltozás eltávolítása. Különösen a perifériás réteg alacsony replikációs képességű sejtekből áll, és normálisnak tekinthető, ha a szövetmintát a daganat üregétől távol végzik. Valójában Clavreul et al. 2015-ben kimutatták, hogy a perifériás GBM réteg glioblasztóma-asszociált stromasejteket (GASC) tartalmaz, amelyek különböző rákkeltő tulajdonságokat mutathatnak, és valószínűleg felelősek a tumor kiújulásáért. Ezek az eredmények összhangban állnak azokkal a korábbi tanulmányokkal, amelyek néhány invazív tumorsejteket, különféle típusú reaktív sejteket és különböző immunfenotípusú angiogenezist mutattak ki peritumorális agyödémában.

Ennek ellenére egyes kutatócsoportok megpróbálják megérteni, hogy a peritumorális FLAIR hiperintenzitás műtéti eltávolítása képes-e csökkenteni a daganat kiújulásának arányát, ami meghosszabbítja az OS-t.

A GBM-ek metabolizmusa főként anaerob, és glikolízis által fenntartott. Az anaerob glikolízis egy egyszerű metabolikus reakció, amely a glükóz ATP-vé és laktáttá történő átalakulásához vezet. A glükóz neoangiogenetikus folyamatokon keresztül jut a daganatba. Jelentős mennyiségű laktát termelése meghatározza az intracelluláris pH csökkenését, amelyet a V-ATPáz aktivitás ellensúlyoz a H+ ionok intracellulárisból az extracelluláris környezetbe történő extrudálása révén. A V-ATPA-áz in vitro gátlása bizonyítottan növeli a CSC apoptózist az intracelluláris pH csökkenése miatt.

Ezenkívül a megnövekedett V-ATPáz aktivitás meghatározza a H+ ionok extracelluláris környezetben történő extrudálását, amely pozitívan befolyásolhatja a különböző pro-tumorális aktivitásokat. Valójában az extracelluláris pH csökkenése olyan proteázok aktiválódásához vezet, amelyek képesek elpusztítani az extracelluláris mátrixot. Az ilyen aktivitás fokozza a daganat terjedését. Ezenkívül az alacsony extracelluláris pH csökkentheti a daganatellenes szerek hatékonyságát, mivel az alacsony pH hatással lehet a gyógyszerek szerkezeti integritására és a plazmamembránon való átjutásra. Végül a V-ATPáz aktív pumpaként működhet, amely daganatellenes ágenseket ürít ki.

Emiatt a PPI-ket új rákellenes gyógyszereknek tekintik, amelyek képesek növelni a daganatos sejthalált, csökkenteni a tumor invázióját és növelni a kemoterápia hatékonyságát.

Ezenkívül a magas V-ATPA-áz expresszióval rendelkező GBM-ek bebizonyították, hogy képesek erősen rosszindulatú tulajdonságokat továbbítani az MV-k hálózatán keresztül, és aktiválják a GASC proliferációját in vitro a V-ATPA-áz G1 alegységének átvitelén keresztül.

Ebből a szempontból munkánk célja a következők vizsgálata: 1) a PPI-k hatása a CSC- és GASC-tenyészetekre, mint in vitro kiegészítő kezelésekre; 2) az MV-k terhelése miRNS és DNS (ssDNS, exoDNS) tekintetében a neuro-onkológiai követés során, hogy megértsük, hogyan változik a műtét és adjuváns kezelések után; 3) a V-ATPáz mint klinikai marker lehetséges szerepe, amelyet az adjuváns kezelésekre adott tumorválasz ellenőrzésére kell használni.