Vakuolær ATPase og medikamentresistens av høygradige gliomer (GLIODRUG-V)

GBM anses fortsatt som svulster med få tilgjengelige behandlingsalternativer som bare er i stand til å oppnå en midlertidig lokal kontroll av sykdommen. I tilfelle av en GBM, forventes tumorresidiv vanligvis innen 12 måneder, og det skyldes tilstedeværelsen av marginale tumorceller med pro-onkogene molekylære fenotyper som er resistente mot faktiske kjemoterapier og strålebehandling. Spesielt i tilfelle av GBM er det mulig å skille tre neoplastiske lag i svulsten som viser forskjellige molekylære mønstre: den sentrale kjernen; det mellomliggende laget og det perifere laget. I dag er kirurgi fortsatt det første behandlingsalternativet ved mistanke om GBM, og den tar sikte på å fjerne den kontrastforsterkende lesjonen som er sett ved preoperativ hjerne-MR. Spesielt er det perifere laget laget av lavt replikerende celler og det kan betraktes som normalt når vevsprøvetaking gjøres langt fra svulsthulen. Faktisk, Clavreul et al. i 2015 demonstrerte at perifert GBM-lag inneholder glioblastoma-assosiert stromalcelle (GASC) som kan vise forskjellige kreftfremkallende egenskaper og som sannsynligvis er ansvarlige for tumorresidiv. Disse funnene kan vurderes i tråd med tidligere studier som viste noen invasive tumorceller, ulike typer reaktive celler og angiogenese med ulike immunfenotyper ved peritumoralt hjerneødem.

Ikke desto mindre prøver noen forskerteam å forstå om kirurgisk fjerning av peritumoral FLAIR-hyperintensitet er i stand til å redusere svulstens tilbakefallsfrekvens som forlenger OS.

Metabolismen av GBM er hovedsakelig anaerob og opprettholdes av glykolyse. Anaerob glykolyse er en enkel metabolsk reaksjon som fører til transformasjon av glukose i ATP og laktater. Glukose leveres til svulsten gjennom neoangiogenetiske prosesser. Produksjon av en betydelig mengde laktater bestemmer en reduksjon av intracellulær pH ​​som motvirkes av V-ATPase-aktivitet gjennom ekstrudering av H+-ioner fra det intracellulære til det ekstracellulære miljøet. In vitro-hemming av V-ATPAse har vist seg å øke CSC-apoptose på grunn av reduksjon av intracellulær pH.

Dessuten bestemmer økt V-ATPase-aktivitet en ekstrudering av H+-ioner i det ekstracellulære miljøet som kan påvirke forskjellige protumorale aktiviteter positivt. Faktisk fører en reduksjon av ekstracellulær pH ​​til aktivering av proteaser som er i stand til å ødelegge den ekstracellulære matrisen. Slik aktivitet øker tumorspredning. Dessuten kan en lav ekstracellulær pH ​​redusere effekten av antineoplastiske midler siden en lav pH kan påvirke den strukturelle integriteten til legemidler og deres evne til å passere gjennom den plasmatiske membranen. Til slutt kan V-ATPase fungere som en aktiv pumpe som kan skille ut antineoplastiske midler.

Av denne grunn regnes PPI som nye anti-kreftmedisiner som kan øke tumorcelledød, redusere tumorinvasjon og øke kjemoterapieffektiviteten.

Dessuten har GBM-er med høyt V-ATPAse-uttrykk vist seg å være i stand til å overføre svært ondartede trekk gjennom et nettverk av MV-er og å aktivere spredning av GASC in vitro gjennom overføring av G1-underenhet av V-ATPAse.

I dette synet er arbeidet vårt ment å studere: 1) effekten av PPI på CSC og GASCs kulturer som in vitro tilleggsbehandlinger; 2) MV-belastningen i form av miRNA og DNA (ssDNA, exoDNA) under den nevro-onkologiske oppfølgingen for å forstå hvordan den endres etter kirurgi og adjuvante behandlinger; 3) de mulige rollene til V-ATPase som en klinisk markør som skal brukes til å kontrollere tumorrespons på adjuvante behandlinger.