GENECARD - Genetikai, Epigenetikai, Metabolomikai, Proteomikai és Mikrobióta Markerek, Kép- és Hangbiomarkerek Elemzése, valamint Műtét Előtti és Műtét Alatti Klinikai Adatok Felhasználása - a Szívsebészeti Korai Szövődmények Előrejelzésére. (GENECARD)

Egy központú, prospektív, transzlációs, megfigyelő kohorszvizsgálat, amelyet azért terveztek, hogy olyan markereket azonosítson, amelyek előre jelezhetik a korai posztoperatív szövődményeket elektív szívsebészeti beavatkozás alatt álló felnőtt betegeknél. A vizsgálat elemzi a genetikai, epigenetikai, transzkriptomikai, proteomikai, metabolomikai, mikrobiom, képalkotó, hang és részletes klinikai adatokat, amelyeket a műtét előtt, alatt és után gyűjtöttek. Körülbelül 2000-3000 résztvevőt fog bevonni 2026 és 2029 között.

Vizsgálati célok

A fő cél annak meghatározása, hogy a kiválasztott biológiai és klinikai markerek előre jelezhetik-e a korai posztoperatív szövődményeket, beleértve:

Újonnan kialakuló pitvari fibrillációt (NOAF), akut vesekárosodást (AKI), posztoperatív delíriumot (POD), vasoplegiát, posztoperatív vérzést, 30 napos halálozást.

A vizsgálat a jelenlegi klinikai definíciókat használja: NOAF az ESC irányelvei szerint, AKI a KDIGO kritériumok szerint, és POD a DSM-V szerint, valamint érvényesített delírium skálákat, mint például a CAM-ICU vagy DOSS. A posztoperatív vérzést >1000 mL 24 órán belüli drenázsként vagy a sebészeti újrafeltárás szükségességeként definiálják.

Másodlagos kimenetelek közé tartozik a kórházi halálozás, 30 napos halálozás, mechanikus lélegeztetés időtartama, intenzív osztályon töltött idő és a teljes posztoperatív kórházi tartózkodás időtartama.

Résztvevők

Jogosult résztvevők olyan felnőtt férfiak és nők, akik elektív szívsebészeti beavatkozás alatt állnak és tájékoztatott beleegyezést adnak. Kizárási kritériumok: <18 éves kor, beleegyezés hiánya, korábbi vagy tervezett szerv- vagy csontvelő-átültetés.

Adat- és mintagyűjtés

A vizsgálat széles körű adatokat és biológiai anyagokat gyűjt, beleértve:

Klinikai adatok: részletes kórelőzmény, epidemiológiai tényezők, betegségtörténet, fizikális vizsgálati paraméterek, perioperatív klinikai adatok és posztoperatív szövődményadatok.

Genetikai elemzés: kiválasztott SNP-ek célzott szekvenálása, amelyek kapcsolódnak az elsődleges kimenetelekhez, PCR-alapú tömbök vagy NGS/WGS használatával. Minden résztvevőtől gyűjtenek DNS-t perifériás vér mononukleáris sejtekből (PBMC), további szekvenálás külső finanszírozástól függően lehetséges. Az INFLACOR vizsgálatból származó 525 beteg replikációs kohorszát használják megerősítő elemzésekhez.

Epigenetikai profilozás: genom-szintű epigenetikai marker profilozás PBMC-kből párosított eset-kontroll alcsoportokban (kb. n=300 csoportonként) azoknál a résztvevőknél, akiknél elsődleges kimenetelek alakulnak ki. A DNS-metiláció elemzése egy epigenetikai kockázati index kifejlesztésére és integrálása a genetikai és klinikai adatokkal.

Transzkriptomika: RNS-szekvenálás (RNA-seq) PBMC-kből, amelyeket a műtét előtt gyűjtöttek, valamint rövid láncú RNS (scRNA) profilozás vizeletmintákból, amelyeket pre- és posztoperatívan gyűjtöttek, hogy az AKI korai markereit azonosítsák.

Proteomika és metabolomika: célozatlan és célzott elemzések plazmából, amelyet preoperatívan és két posztoperatív időpontban (6 óra és posztoperatív 3. nap) gyűjtöttek. Ezek az elemzések az elsődleges szövődmények korai biomarkereinek azonosítására és validálására irányulnak.

Laboratóriumi diagnosztika: kiválasztott laboratóriumi markerek sorozatos mérése, amelyek relevánsak a korai szövődményekhez, mint például szérumkreatinin, NGAL, cisztatin C és új biomarkerek (pl. KIM) ELISA használatával.

Mikrobiota és mikrobiom: metabolomikai és metagenomikai szekvenálási elemzések frakcionált székletmintákon a bélbakteriális összetétel, extracelluláris vezikulák és metabolit profilok jellemzésére, GC-MS és LC-MS/MS használatával.

Képalkotó adatok: rutin preoperatív képalkotás, beleértve tranthoracális echokardiográfiát (TTE) és koronária angiográfiát.

Hang- és videobiomarkerek: a POD-t kialakító résztvevőknél folyamatos ágy mellett gyűjtött videó, hang- és érzékelő adatokat elemeznek, hogy a prodromális delíriumhoz kapcsolódó hang- és képbiomarkereket (pl. MFCC paraméterek) azonosítsanak. Gépi tanulási modelleket fejlesztenek ki a POD-kapcsolatos jellemzők valós idejű észlelésének támogatására.

Elemzési megközelítés

A vizsgálat többfokozatú regressziót, gépi tanulási technikákat és mesterséges intelligencián alapuló modellezést használ mind az elsődleges, mind a másodlagos kimenetelek előrejelzőinek azonosítására. Az elemzések integrálják a genetikai, környezeti, preoperatív és intraoperatív tényezőket. Egy cél a meglévő klinikai kockázatkalkulátorok fejlesztése a posztoperatív morbiditásra és halálozásra, mint például az STS-ACSD és EuroSCORE. A vizsgálat várhatóan javítja a prediktív modellek diszkriminációját, célzott ROC-AUC értékekkel >0,9 a halálozásra és >0,8 a morbiditásra.

Poligén kockázati pontszámot is kifejlesztenek, hogy értékeljék a genetikai hozzájárulást az elsődleges kimenetelek variációjához.

Várható hatás

Az integrált multi-omikai és klinikai megközelítés várhatóan új patofiziológiai mechanizmusokat azonosít a korai posztoperatív szövődmények mögött, és potenciálisan támogatja az új preventív terápiák fejlesztését. A vizsgálat célja a személyre szabott perioperatív diagnosztikai és terápiás stratégiák elősegítése a szívsebészeti beavatkozás alatt álló magas kockázatú betegek korai azonosításának javításával.