GENECARD - a Utilização de Marcadores Genéticos, Epigenéticos, Metabolómicos, Proteómicos e Microbióticos, Análises de Biomarcadores de Imagem e Voz, e Dados Clínicos Pré- e Intraoperatórios - para Prever Complicações Precoces Após Cirurgia Cardíaca. (GENECARD)

Estudo de coorte observacional, translacional e prospetivo de centro único, concebido para identificar marcadores que prevejam complicações pós-operatórias precoces em doentes adultos submetidos a cirurgia cardíaca eletiva. O estudo analisará dados genéticos, epigenéticos, transcriptómicos, proteómicos, metabolómicos, do microbioma, de imagem, de voz e clínicos detalhados recolhidos antes, durante e após a cirurgia. Prevê-se a inclusão de aproximadamente 2000 a 3000 participantes entre 2026 e 2029.

Objetivos do Estudo

O objetivo principal é determinar se marcadores biológicos e clínicos selecionados conseguem prever complicações pós-operatórias precoces, incluindo:

Fibrilação auricular de novo (NOAF), Lesão renal aguda (LRA), Delírio pós-operatório (POD), Vasoplegia, Hemorragia pós-operatória, Mortalidade aos 30 dias.

O estudo utilizará as definições clínicas atuais: NOAF de acordo com as diretrizes da ESC, LRA pelos critérios KDIGO e POD pelo DSM-V, bem como escalas de delírio validadas, como a CAM-ICU ou a DOSS. A hemorragia pós-operatória será definida como drenagem >1000 mL em 24 horas ou necessidade de reexploração cirúrgica.

Os desfechos secundários incluem mortalidade intra-hospitalar, mortalidade aos 30 dias, duração da ventilação mecânica, tempo de internamento na UCI e tempo total de internamento hospitalar pós-operatório.

Participantes

Os participantes elegíveis são homens e mulheres adultos submetidos a cirurgia cardíaca eletiva que forneçam consentimento informado. Os critérios de exclusão são idade <18 anos, ausência de consentimento e transplante de órgãos ou medula óssea prévio ou planeado.

Recolha de Dados e Amostras

O estudo recolherá um amplo conjunto de dados e materiais biológicos, incluindo:

Dados clínicos: história médica detalhada, fatores epidemiológicos, antecedentes da doença, parâmetros do exame físico, dados clínicos perioperatórios e dados de complicações pós-operatórias.

Análise genética: sequenciação dirigida de SNPs selecionados associados aos desfechos primários, utilizando arrays baseados em PCR ou NGS/WGS. Será recolhido DNA de PBMC de todos os participantes, com sequenciação adicional potencial dependente de financiamento externo. Uma coorte de replicação de 525 doentes do estudo INFLACOR será utilizada para análises confirmatórias.

Perfil epigenético: perfil de marcadores epigenéticos a nível do genoma a partir de PBMC em subgrupos de casos-controlos emparelhados (aproximadamente n=300 por grupo) para participantes que desenvolvam desfechos primários. A metilação do DNA será analisada para desenvolver um índice de risco epigenético e integrada com dados genéticos e clínicos.

Transcriptómica: RNA-seq de PBMC recolhidos antes da cirurgia, bem como perfil de RNA de cadeia curta (scRNA) a partir de amostras de urina recolhidas no pré e pós-operatório para identificar marcadores precoces de LRA.

Proteómica e metabolómica: análises não dirigidas e dirigidas de plasma recolhido no pré-operatório e em dois momentos pós-operatórios (6 horas e 3.º dia pós-operatório). Estas análises visam identificar e validar biomarcadores precoces de complicações primárias.

Diagnósticos laboratoriais: medição seriada de marcadores laboratoriais selecionados relevantes para complicações precoces, como creatinina sérica, NGAL, cistatina C e novos biomarcadores (ex., KIM) utilizando ELISA.

Microbiota e microbioma: análises de sequenciação metabolómica e metagenómica em amostras de fezes fracionadas para caracterizar a composição bacteriana intestinal, vesículas extracelulares e perfis de metabolitos, utilizando GC-MS e LC-MS/MS.

Dados de imagem: imagiologia pré-operatória de rotina, incluindo ecocardiografia transtorácica (ETT) e angiografia coronária.

Biomarcadores de voz e vídeo: para participantes que desenvolvam POD, dados contínuos de vídeo, áudio e sensores adquiridos à cabeceira serão analisados para identificar biomarcadores de voz e imagem (ex., parâmetros MFCC) associados ao delírio prodrómico. Serão desenvolvidos modelos de aprendizagem automática para apoiar a deteção em tempo real de características relacionadas com o POD.

Abordagem Analítica

O estudo utilizará regressão multietapa, técnicas de aprendizagem automática e modelação baseada em IA para identificar preditores de desfechos primários e secundários. As análises integrarão fatores genéticos, ambientais, pré-operatórios e intraoperatórios. Um objetivo é melhorar as calculadoras de risco clínico existentes para morbilidade e mortalidade pós-operatórias, como a STS-ACSD e a EuroSCORE. O estudo espera uma discriminação melhorada dos modelos preditivos, visando valores ROC-AUC >0,9 para mortalidade e >0,8 para morbilidade.

Será também desenvolvido um score de risco poligénico para avaliar a contribuição genética para a variação nos desfechos primários.

Impacto Esperado

A abordagem clínica e multi-ómica integrada espera-se que identifique novos mecanismos fisiopatológicos subjacentes a complicações pós-operatórias precoces e potencialmente apoie o desenvolvimento de novas terapias preventivas. O estudo visa facilitar estratégias diagnósticas e terapêuticas perioperatórias personalizadas, melhorando a identificação precoce de doentes de alto risco submetidos a cirurgia cardíaca.