GENECARD - geneettisten, epigeneettisten, metabolomisten, proteomisten ja mikrobioottisten merkkiaineiden, kuvan ja äänibiomarkkerianalyysien sekä ennen- ja leikkauksen aikaisen kliinisen datan käyttö ennustamaan varhaisia komplikaatioita sydänleikkauksen jälkeen. (GENECARD)

Yksittäiskeskusprospektiivinen translatiivinen havainnointikohorttitutkimus, jonka tavoitteena on tunnistaa markkereita, jotka ennustavat varhaisia leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita aikuisilla potilailla, joille tehdään valintaistutkielmaan kuuluva sydänleikkaus. Tutkimus analysoi geneettistä, epigeneettistä, transkriptomista, proteomista, metabolomista, mikrobiota-aineistoa, kuvantamista, ääntä sekä yksityiskohtaista kliinistä tietoa, joka kerätään ennen, aikana ja jälkeen leikkauksen. Noin 2000–3000 osallistujaa rekrytoidaan vuosien 2026 ja 2029 välillä.

Tutkimuksen tavoitteet

Päätavoitteena on määrittää, voivatko valitut biologiset ja kliiniset markkerit ennustaa varhaisia leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, mukaan lukien:

Uusi-alkuinen eteisvärinä (NOAF), akuutti munuaistauti (AKI), leikkauksen jälkeinen delirium (POD), vasoplegia, leikkauksen jälkeinen verenvuoto 30 päivän kuolleisuus.

Tutkimus käyttää nykyisiä kliinisiä määritelmiä: NOAF ESC-ohjeistuksen mukaan, AKI KDIGO-kriteerien mukaan ja POD DSM-V:n mukaan sekä validoituja deliriumasteikkoja kuten CAM-ICU tai DOSS. Leikkauksen jälkeinen verenvuoto määritellään yli 1000 ml:n dreenauksena 24 tunnissa tai kirurgisen uudelleenavauksen tarpeena.

Toissijaiset lopputulokset sisältävät sairaalassa tapahtuneen kuoleman, 30 päivän kuolleisuuden, mekaanisen hengityksen keston, tehohoidon pituuden ja kokonaisleikkauksen jälkeisen sairaalassaolopäivien määrän.

Osallistujat

Kelpoiset osallistujat ovat aikuisia miehiä ja naisia, joille tehdään valintaistutkielmaan kuuluva sydänleikkaus ja jotka antavat tietoon perustuvan suostumuksen. Poissulkemiskriteereit ovat ikä alle 18 vuotta, suostumuksen puute sekä aiempi tai suunniteltu elin- tai luuydinsiirto.

Data- ja näytteenkeruu

Tutkimus kerää laajan joukon tietoja ja biologisia materiaaleja, mukaan lukien:

Kliininen data: yksityiskohtainen sairaushistoria, epidemiologiset tekijät, tautihistoria, fysikaalisen tutkimuksen parametrit, perioperatiivinen kliininen data ja leikkauksen jälkeinen komplikaatioaineisto.

Geneettinen analyysi: valittujen SNP:iden kohdennettu sekvensointi, jotka liittyvät ensisijaisiin lopputuloksiin käyttäen PCR-pohjaisia arrayta tai NGS/WGS-menetelmiä. DNA PBMC:istä kerätään kaikilta osallistujilta, ja mahdollinen lisäsekvensointi on riippuvainen ulkoisesta rahoituksesta. 525 potilaan replikaatiokohortti INFLACOR-tutkimuksesta käytetään vahvistavan analyysin tekemiseen.

Epigeneettinen profilointi: genome-wide-epigeneettisten markkerien profilointi PBMC:istä vastaavissa tapaus-kontrolli-alaryhmissä (noin n=300 per ryhmä) niille osallistujille, joilla kehittyy ensisijaisia lopputuloksia. DNA-metylaatiota analysoidaan epigeneettisen riski-indeksin kehittämiseksi ja integroidaan geneettiseen ja kliiniseen dataan.

Transkriptomiikka: RNA-sekvensointi PBMC:istä, jotka on kerätty ennen leikkausta, sekä lyhyen ketjun RNA:n (scRNA) profilointi virtsanäytteistä, jotka on kerätty ennen ja jälkeen leikkauksen tunnistaakseen AKI:n varhaisia markkereita.

Proteomiikka ja metabolomiikka: kohdentamattomia ja kohdennettuja analyysejä plasmasta, joka on kerätty ennen leikkausta ja kahdella leikkauksen jälkeisellä ajanhetkellä (6 tuntia ja leikkauksen jälkeinen päivä 3). Näiden analyysien tavoitteena on tunnistaa ja validoida ensisijaisten komplikaatioiden varhaisia biomarkkereita.

Laboratoriodiagnostiikka: sarjamittauksia valituista laboratoriomarkkereista, jotka liittyvät varhaisiin komplikaatioihin, kuten seerumin kreatiniini, NGAL, kystatiini C ja uudet biomarkkerit (esim. KIM) käyttäen ELISA-menetelmää.

Mikrobiota ja mikrobioni: metabolomiset ja metagenomiset sekvensointianalyysit fraktioiduista ulostenäytteistä karakterisoidakseen suoliston bakteerikoostumusta, solunulkoisia rakkuloita ja metaboliittiprofiileja käyttäen GC-MS- ja LC-MS/MS-menetelmiä.

Kuvantamisdata: rutiininomainen preoperatiivinen kuvantaminen mukaan lukien transtorakaalinen ekkokardiografia (TTE) ja koronarangiografia.

Ääni- ja videobiomarkkerit: osallistujille, joilla kehittyy POD, jatkuvaa sängyn vieressä kerättyä videota, ääntä ja anturidataa analysoidaan tunnistaakseen ääni- ja kuvabiomarkkerit (esim. MFCC-parametrit), jotka liittyvät prodromaaliseen deliriumiin. Koneoppimismalleja kehitetään tukemaan POD:hen liittyvien piirteiden reaaliaikaista tunnistamista.

Analyyttinen lähestymistapa

Tutkimus käyttää monivaiheista regressiota, koneoppimistekniikoita ja tekoälypohjaisia malleja tunnistaakseen sekä ensisijaisten että toissijaisten lopputulosten ennustajia. Analyysit integroivat geneettisiä, ympäristötekijöitä, preoperatiivisia ja intraoperatiivisia tekijöitä. Yksi tavoite on parantaa olemassa olevia kliinisiä riskilaskureita leikkauksen jälkeiselle sairastuvuudelle ja kuolleisuudelle, kuten STS-ACSD ja EuroSCORE. Tutkimus odottaa ennustavien mallien parempaa diskriminointia, tavoitteena ROC-AUC-arvot >0,9 kuolleisuudelle ja >0,8 sairastuvuudelle.

Polygeeninen riskipistemäärä kehitetään myös arvioimaan geneettisen osuuden vaikutusta ensisijaisten lopputulosten vaihteluun.

Odotettu vaikutus

Integroitu multi-omics- ja kliininen lähestymistapa odotetaan tunnistavan uusia patofysiologisia mekanismeja, jotka ovat varhaisten leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden taustalla, ja mahdollisesti tukevan uusien ennaltaehkäisevien hoitomuotojen kehittämistä. Tutkimuksen tavoitteena on helpottaa personoituja perioperatiivisia diagnostisia ja terapeuttisia strategioita parantamalla sydänleikkauksesta läpikäyvien korkean riskin potilaiden varhaista tunnistamista.