GENECARD - l'Utilizzo di Marcatori Genetici, Epigenetici, Metabolomici, Proteomici e Microbiotici, Analisi di Biomarcatori di Immagine e Voce, e Dati Clinici Pre- e Intraoperatori - per Predire le Complicanze Precoci Dopo la Chirurgia Cardiaca. (GENECARD)

Studio di coorte osservazionale, prospettico, traslazionale, monocentrico, progettato per identificare marcatori che predicono le complicanze postoperatorie precoci in pazienti adulti sottoposti a chirurgia cardiaca elettiva. Lo studio analizzerà dati genetici, epigenetici, trascrittomici, proteomici, metabolomici, del microbioma, di imaging, vocali e clinici dettagliati raccolti prima, durante e dopo l'intervento chirurgico. Circa 2.000-3.000 partecipanti saranno arruolati tra il 2026 e il 2029.

Obiettivi dello studio

L'obiettivo principale è determinare se marcatori biologici e clinici selezionati possono predire le complicanze postoperatorie precoci, tra cui:

Fibrillazione atriale a nuova insorgenza (NOAF), danno renale acuto (AKI), delirium postoperatorio (POD), vasoplegia, sanguinamento postoperatorio, mortalità a 30 giorni.

Lo studio utilizzerà le definizioni cliniche attuali: NOAF secondo le linee guida ESC, AKI secondo i criteri KDIGO e POD secondo il DSM-V, nonché scale di delirium validate come CAM-ICU o DOSS. Il sanguinamento postoperatorio sarà definito come drenaggio >1000 mL in 24 ore o necessità di riesplorazione chirurgica.

Gli esiti secondari includono mortalità intraospedaliera, mortalità a 30 giorni, durata della ventilazione meccanica, durata della degenza in terapia intensiva e durata totale della degenza ospedaliera postoperatoria.

Partecipanti

I partecipanti idonei sono uomini e donne adulti sottoposti a chirurgia cardiaca elettiva che forniscono il consenso informato. I criteri di esclusione sono età <18 anni, mancanza di consenso e trapianto di organi o midollo osseo precedente o pianificato.

Raccolta di dati e campioni

Lo studio raccoglierà un ampio set di dati e materiali biologici, tra cui:

Dati clinici: anamnesi medica dettagliata, fattori epidemiologici, storia della malattia, parametri dell'esame fisico, dati clinici perioperatori e dati sulle complicanze postoperatorie.

Analisi genetica: sequenziamento mirato di SNP selezionati associati agli esiti primari utilizzando array basati su PCR o NGS/WGS. Il DNA dai PBMC sarà raccolto da tutti i partecipanti, con potenziale sequenziamento aggiuntivo in attesa di finanziamenti esterni. Una coorte di replica di 525 pazienti dello studio INFLACOR sarà utilizzata per analisi di conferma.

Profilazione epigenetica: profilazione di marcatori epigenetici su tutto il genoma da PBMC in sottogruppi caso-controllo appaiati (circa n=300 per gruppo) per partecipanti che sviluppano esiti primari. La metilazione del DNA sarà analizzata per sviluppare un indice di rischio epigenetico e integrata con dati genetici e clinici.

Trascrittomica: RNA-seq di PBMC raccolti prima dell'intervento chirurgico, nonché profilazione di RNA a catena corta (scRNA) da campioni di urina raccolti pre- e post-operatoriamente per identificare marcatori precoci di AKI.

Proteomica e metabolomica: analisi non mirate e mirate di plasma raccolto preoperatoriamente e in due momenti postoperatori (6 ore e 3° giorno postoperatorio). Queste analisi mirano a identificare e convalidare biomarcatori precoci delle complicanze primarie.

Diagnostica di laboratorio: misurazione seriale di marcatori di laboratorio selezionati rilevanti per le complicanze precoci, come creatinina sierica, NGAL, cistatina C e nuovi biomarcatori (ad es. KIM) utilizzando ELISA.

Microbiota e microbioma: analisi di sequenziamento metabolomico e metagenomico su campioni di feci frazionati per caratterizzare la composizione batterica intestinale, le vescicole extracellulari e i profili metabolici, utilizzando GC-MS e LC-MS/MS.

Dati di imaging: imaging preoperatorio di routine inclusa ecocardiografia transtoracica (TTE) e angiografia coronarica.

Biomarcatori vocali e video: per i partecipanti che sviluppano POD, i dati video, audio e dei sensori acquisiti continuamente al letto del paziente saranno analizzati per identificare biomarcatori vocali e di immagine (ad es. parametri MFCC) associati al delirium prodromico. Saranno sviluppati modelli di machine learning per supportare il rilevamento in tempo reale di caratteristiche correlate al POD.

Approccio analitico

Lo studio utilizzerà regressione multistadio, tecniche di machine learning e modellazione basata su IA per identificare predittori sia degli esiti primari che secondari. Le analisi integreranno fattori genetici, ambientali, preoperatori e intraoperatori. Un obiettivo è migliorare i calcolatori di rischio clinico esistenti per morbilità e mortalità postoperatorie, come STS-ACSD ed EuroSCORE. Lo studio si aspetta un miglioramento della discriminazione dei modelli predittivi, puntando a valori ROC-AUC >0,9 per la mortalità e >0,8 per la morbilità.

Verrà sviluppato anche un punteggio di rischio poligenico per valutare il contributo genetico alla variazione negli esiti primari.

Impatto previsto

L'approccio integrato multi-omico e clinico dovrebbe identificare nuovi meccanismi fisiopatologici alla base delle complicanze postoperatorie precoci e potenzialmente supportare lo sviluppo di nuove terapie preventive. Lo studio mira a facilitare strategie diagnostiche e terapeutiche perioperatorie personalizzate migliorando l'identificazione precoce di pazienti ad alto rischio sottoposti a chirurgia cardiaca.